히스톤 메틸기전달효소

히스톤 메틸기전달효소(Histone methyltransferases, HMTases)는 히스톤 아세틸전달효소, 히스톤 탈아세틸화효소처럼 히스톤 꼬리, 특히 라이신(Lysine, K) 또는 아르기닌(Arginine, R) 곁사슬에 해당하는 특정 아미노산 곁사슬에 하나, 둘 또는 세 개의 메틸기가 이동하는 것을 촉매한다. 메틸기의 부착은 S-아데노실메티오닌(S-Adenosyl-L-Methionine, SAM)을 메틸 공여 그룹으로 이용하면서 발생하며, 주로 히스톤 H3(histone H3)와 히스톤 H4(histone H4)의 특정 라이신 또는 아르기닌 잔기에서 일어난다. 히스톤 메틸기전달효소는 두 가지 주요 유형으로 존재하며 라이신 또는 아르기닌 잔기를 특이적으로 변형하는 두 가지 유형으로 나뉜다. 히스톤 메틸화는 크로마틴(chromatin) 응축 또는 다른 단백질 복합체로의 신호 전달에 영향을 끼쳐 유전자 발현을 조절하는 것에 기여한다. (그림 1).

그림 1. 히스톤 메틸화와 그에 따른 후성유전학적 유전자 조절. (출처 : https://www.sciencephoto.com/media/696865/view)

목차

S-아데노실메티오닌에서 유래한 메틸기의 부착을 촉매하는 효소들은 세 가지의 분류군으로 나뉜다. SET 도메인(SET domain) 포함 단백질 그룹과 DOT1-유사 단백질 그룹이 라이신 잔기를 메틸화하며, 아르기닌 N-메틸기전달효소(protein arginine methyltransferase, PRMT) 그룹은 아르기닌 잔기를 메틸화하는 것으로 알려져있다. 이 세 분류군에 포함된 메틸기전달효소들은 크로마틴에 포함된 히스톤뿐만 아니라 자유 히스톤, 비히스톤 단백질을 메틸화한다. 

라이신 특이적인 히스톤 메틸기전달효소는 그 안에서 SET(Suvar3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax)이라 불리는 도메인(domain)을 가지고 있는지 여부에 따라 두 가지 유형으로 세분화된다.

효소의 촉매 활성에 관여하는 SET 도메인을 포함한 히스톤 메틸기전달효소이다. 다양한 히스톤에서 라이신 잔기에 대한 메틸화가 발견되었다. 히스톤 H3에서는 K4, K9, K27, K36, 그리고 K79에서, 히스톤 H4에서는 K20, K59에서, 히스톤 H1B에서는 K26에서 메틸화가 이뤄진다는 것이 보고되었다. 이 중 예외적인 히스톤 H3의 K79를 제외한 나머지는 SET 도메인 단백질족에 의해 촉매된다. 라이신에는 하나, 둘 또는 세 개의 메틸기가 부착될 수 있으며 SET 도메인 라이신 특이적 히스톤 메틸기 전달효소에 의한 히스톤의 메틸화는 다른 히스톤 변형이나 하나 또는 다수의 히스톤에 대해 이뤄지는 특이적 라이신 메틸화와 함께 특정 조합, 또는 특정 순서로 발생함에 따라 특정 생물학적 상황에서 독특하게 기능할 수 있다.

SET 도메인 비함유 라이신 특이적 히스톤 메틸기전달효소는 SET 도메인 대신, Dot1이라는 효소를 이용한다. 대표적인 SET 도메인 비함유 라이신 특이적 히스톤 메틸기전달효소에 의한 히스톤 메틸화는 히스톤 H3의 K79 메틸화가 존재한다. 히스톤 꼬리의 라이신을 표적으로 하는 SET 도메인과는 달리 Dot1은 히스톤의 구형 중심에 존재하는 라이신 잔기를 메틸화시킨다. Dot1의 N말단(N-terminal) 도메인이 활성화 부위를 가진다. Dot1의 C말단(C-terminal) 도메인은 기질 특이성과 기질과의 결합에 중요하다.

폴리펩타이드(polypeptide) 사슬 내의 아르기닌의 질소 원자는 메틸기를 포함하도록 변형될 수 있으며 이는 아르기닌 메틸화라 일컬어진다. 포유류에서 아르기닌 메틸화는 인산화나 유비퀴틴화만큼이나 흔히 발생한다. 이는 PRMT 단백질족에 속하는 단백질들에 의해 수행된다. 현재까지 밝혀진 PRMT 단백질족에 속하는 단백질들을 9개이나 그 외에 추가적으로 존재할 가능성이 있다. 아르기닌 특이적 히스톤 메틸전기달효소들은 S-아데노실메티오닌으로부터 유래한 메틸기를 아르기닌의 질소원자에 전달한다. 진핵생물에서 발견되는 메틸아르기닌에는 세 가지 주요 형태가 존재한다: 단일메틸아르기닌(monomethylarginine, MMA), 비대칭 2메틸아르기닌(asymmetric dimethylarginine, aDMA), 대칭 2메틸아르기닌(symmetric dimethylarginine, sDMA). PRMT 단백질족은 그들이 촉매하는 메틸아르기닌에 따라 이 세 가지 메틸아르기닌 종류에 의거하여 분류될 수 있다. 첫 번째 분류군에 속하는 PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, PRMT8은 비대칭 2메틸아르기닌을, 두 번째 분류군에 속하는 PRMT5, PRMT9는 대칭 2메틸아르기닌의 형성을 수행하는 효소들이며 비대칭 2메틸아르기닌과 대칭 2메틸아르기닌이 형성되기 전에 중간산물로 MMA를 형성한다. PRMT7은 세 번째 분류군에 속하며 MMA의 형성만을 촉매한다. 아르기닌 메틸화는 유전자 발현을 활성화하는 히스톤 변형인 H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a 또는 유전자 발현을 억제하는 H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s와 같은 변형을 촉매함으로써 dbwsw 조절에서 주요한 역할을 수행한다. 또한 비히스톤 단백질들도 기질로 가징ㄹ써 저사, 세포 신호 전달, 전령 RNA(messenger RNA, mRNA) 번역, DNA 손상 신호 전달, 수용체 수송, 단백질 안정성, 전구체-mRNA(pre-mRNA)의 스플라이싱(splicing)을 포함한 생물학적 과정들에 관여한다.

히스톤 메틸화는 후성유전학적 유전자 조절에 중요한 역할을 한다. 메틸화된 히스톤은 전사를 억제하거나 활성화할 수 있다. 히스톤 메틸화의 변화는 세포주기 조절, DNA 손상, 스트레스 반응, 발생, 그리고 분화를 포함한 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다는 것이 알려져있다. 히스톤 메틸화의 세밀한 조절의 중요성은 히스톤 메틸화가 질병과 노화에 연관되어있다는 것에서 입증된다.  

비정상적인 히스톤 메틸화는 암을 불러일으키는 역할을 수행할 수 있다. 특정 히스톤 메틸화의 전반적인 변화가 암 발생의 증가와 낮은 생존률과 연관이 있다는 것에서 히스톤 메틸화의 영향이 초기에 밝혀진 바 있다. 히스톤 메틸화가 암 발병의 원인으로 작용할 수 있는지는 불분명하나 이러한 히스톤 변형이 약물 치료 및 암의 진단, 예방에 적용할 수 있는 생물학적 표지로 이용될 잠재적 가능성을 가지고 있다.  

다양한 히스톤 메틸화가 지적 장애 증후군과 연관이 있다는 것이 알려져 적절한 히스톤 변형의 조절이 뇌 기능을 위한 신경계 발달에서 역할을 한다는 것이 입증되었다.  

히스톤 메틸화와 메틸기 변형 단백질이 생물체의 수명과 조직 노화의 조절에서 역할을 한다는 것이 최근 밝혀진 바 있다. 안정적인 메틸화 표식과 역동적으로 변화하는 메틸화 표식 사이에서의 적절한 균형이 깨지면 노화가 진행되어감에 따라 조직의 기능이 쇠퇴할 수 있다. 전반적인 히스톤 메틸화는 나이가 들어감에 따라 변화하며 전반적으로 안정된 메틸화 표식을 얻거나 또는 잃게 되면 이는 개체의 노화 진행에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들어, 노화가 진행되어감에 따라 쥐의 간에서 H4K20me3의 정도는 증가하지만 예쁜꼬마선충의 체조직에서 H3K27me3는 감소하는 것을 보인다. 

히스톤 변형효소(Histone-Modifying Enzymes), 히스톤아세틸전달효소(Histone acetyltransferase, HAT), 히스톤 탈아세틸효소(Histone deacetylase, HDAC), 히스톤 메틸화(Histone methylation)

1) Wood A (2004). 'Posttranslational Modifications of Histones by Methylation'. In Conaway JW, Conaway RC. Proteins in eukaryotic transcription. Advances in Protein Chemistry. 67. Amsterdam: Elsevier Academic Press. pp. 201–222.

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