노화

세포가 노화됨에 따라서 세포가 증식 능력(proliferative capacity)을 잃어버리고 영구히 휴지기(quiescence)에 들어갔을 때, 노화(senescence) 혹은 세포 노화(cell senescence)라 한다. 세포의 복제가 여러번 반복되어 노화가 되는 복제 노화(replicative senescence)와 종양유전자(oncogene)등에 의해서 증식신호(proliferative signal)가 과할 때 나타나는 종양유전자 유도 노화(oncogene induced senescence)가 있다.

목차

사람의 많은 세포들은 영구히 세포주기가 멈출 때까지 정해진 숫자만큼 분열을 한다. 사람의 정상 섬유아세포(fibroblast)는 25~50회 정도 분열이 가능하다. 염색체의 말단에는 텔로미어(telomere)라고 하는 반복적인 서열이 있어 염색체의 양끝을 보호하고 있다. 세포가 성장하고 세포 분열이 진행됨에 따라서 양끝의 텔로미어가 계속해서 짧아지게 되고, 결국 텔로미어가 제 기능을 하기에는 너무 짧은 상태에 이르게 된다. 일반적으로 체세포(somatic cell)에서는 텔로머라아제(telomerase)가 만들어지지 않기 때문에 세포분열시 텔로미어 서열은 짧아지게 된다 (그림 1).

텔로미어의 서열이 짧아지다가 염색체의 양끝을 보호하지 못하게 되면, 염색체의 양끝 때문에 손상된 염색체로 인식되게 되고, 세포주기의 체크포인트 관련 신호전달이 활성화된다. 이 체크포인트 신호전달의 활성화는 세포주기가 더 이상 진행되지 못하게 한다. 노화된 세포는 물질대사는 활성화되어 있지만, 변형된 표현형을 보이는 데, 대표적으로 염색질 중에 노화 관련 이질염색질 병소 (senescence associated heterochromatin foci)를 보인다.  

그림 1. 세포노화의 원리 (출처: 한국분자·세포생물학회)

암을 유발한다고 알려져 있는 많은 유전자들의 분열촉진 신호전달에 의해서 암세포의 성장이 일어나는 것이 아니라 세포주기가 영구히 멈춰버리거나 세포자멸이 일어나는 것이 발견되었다. 일반 세포들은 비정상적인 성장신호를 인지할 수 있을 것으로 추측되며 세포분열을 세포노화나 세포자멸을 통해서 막음으로써 반응하게 된다. 이러한 반응들은 암을 유발하는 돌연변이에 의해서 암이 형성되는 것을 막을 수 있게 된다. 특히 세포성장을 촉진하는 신호전달이 주로 종양유전자(oncogene)에 의해서 만들어지기 때문에 종양유전자 유도 노화라 한다.  

암세포에서 세포성장과 분열을 조절하는 신호전달이 망가져 있고, 이러한 것들이 암세포의 특성 중 하나이다. 이러한 신호전달의 핵심에는 종양억제자(tumor suppressor)인 p53 유전자가 있다. p53 유전자는 암세포의 50% 이상에서 돌연변이 등에 의해 망가져 있다. p53 단백질은 세포에 위협이 왔을 때 활성화가 되는 데, 저산소증(hypoxia), DNA의 손상(DNA damage)과 더불어 텔로미어가 짧아졌을 때 활성화가 된다. 즉 세포 노화가 일어나는 상황에서 p53 단백질이 활성화되고, 이는 복제노화의 신호전달이라 할 수 있다(그림 2).

그림 2. 세포노화 과정에서 p53 기능 (출처: 한국분자·세포생물학회)

이러한 상황들에서 세포는 DNA 손상을 복구하거나 병적인 상황에서 벗어날 때까지 시간을 벌기 위해서 세포 주기를 멈출 수 있다. 혹은 개체의 피해를 최소화하기 위해서 대상이 되는 세포들을 세포자멸(apoptosis)을 통해서 없앨 수도 있다. 마지막으로 세포노화를 통해서 영구히 세포 성장을 멈추게 할 수도 있다.

특히 DNA 손상이나 텔로미어의 극단적인 단축이외에도 종양유전자들의 비정상적인 세포성장 신호도 p53을 활성화시켜서 세포자멸이나 세포노화 등으로 종양 세포로 발전하는 것을 억제할 수 있다.

따라서 p53 단백질은 안테나처럼 작용해서 세포에 위협을 가하는 여러 신호를 인지하게 되고, 병적인 상황에서 세포주기를 멈추거나 세포자멸을 통해서 반응을 하게 되는 것이다. 이러한 p53 신호전달은 비정상적인 세포들이 형성되는 것을 막아서 암세포 등이 만들어지는 것을 방지하게 된다. 다시 이야기해서 세포노화는 세포가 돌연변이등에 의해서 암세포가 만들어지는 과정에서 암세포 형성을 억제하는 역할을 한다.

p53 단백질은 전사인자(transcription factor)로 작용하며 p53단백질의 활성화는 세포주기를 조절하는 사이클린 의존적 키나아제(cyclin dependent kinase)를 억제할 수 있는 p21 등의 발현을 활성화해서 세포주기의 진행을 억제할 수 있으며, Bax 등의 단백질의 발현을 활성화시켜서 세포자멸을 유도할 수 있다. 

텔로미어(telomere), 텔로머라아제(telomerase), 노화 관련 이질염색질 병소 (senescence associated heterochromatin foci), 복제 노화(replicative senescence), 종양유전자 유도 노화(oncogene induced senescence)

1. Bruce Alberts et al (2014) Molecular Biology of The Cell

2. Lynn Cassimeris et al (2010) Lewin's Cells 2nd Edition