종양유전자

종양 유전자는 암을 일으키는 원인이 되는 유전자이다. 종양 유전자의 대부분은 개체 내에서 정상적으로 작동하던 유전자에 돌연변이가 일어나거나, 여러 요인에 의하여 그 발현이 증가되어서 종양을 일으키는 상태로 변형된 유전자이다. 종양 유전자가 되기 전 정상 기능을 하던 유전자를 원종양 유전자 (proto-oncogene)이라고 하고, 많은 원종양 유전자는 세포 증식이나 분열을 일으키거나 세포 사멸 (programmed cell death, apoptosis)을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 정상 세포의 기능에 문제가 일어나 제대로 작동하지 않으면 그 세포는 세포 사멸을 일으켜 더 이상 문제가 있는 세포를 증식하지 않지만, 종양 유전자를 보유하게 된 세포는 세포 사멸의 과정으로 들어가는 대신 세포 증식 과정을 밟게 되면서 종양을 일으키게 된다. 현재까지 수 십여 종류의 종양 유전자가 보고 되었고, 한 환자의 암은 두 가지 이상의 종양 유전자를 가지고 있고, 이 들의 복합적인 작용하에 암을 일으키는 경우가 흔하다. 따라서, 여러 종양 유전자를 항암제의 타겟 유전자로 삼고 신약 개발을 하는 시도가 이루어 지고 있다.

목차

20세기 초부터 종양 내에서 어떤 유전자의 발현이 증폭되어 있다는 사실이 알려져 있었으나, 그 개념은 1970년에 첫 번 째 종양 유전자인 Src (sarc, sarcoma, 종양이라는 뜻) 가 닭의 레트로바이러스 (retrovirus)에서 발견되면서 명확해지기 시작했다. 1980년대 들어와 Src의 염기 서열이 밝혀 지면서 비슷한 종류의 유전자가 사람을 비롯한 여러 생물체 안에도 있다는 것이 알려졌고, 종양 유전자는 생체 내 정상적으로 작동하는 유사 유전자의 활성화된 변형체라는 것과 이 들이 레트로바이러스로 옮겨가게 되었다는 것이 밝혀지게 되었다. 이 발견으로 비숍 (Bishop)과 바머스 (Varmus)에게는1989년 노벨생리의학상이 수여된다. 최초로 발견된 레트로바이러스와는 독립적인  종양 유전자는 1982년 바르바시드 (Barbacid)에 의하여 발견된 Ras 종양 유전자이다. 바르바시드는 사람의 방광암을 일으키는 특이적 종양 유전자가 Ras의 한 대립유전자의 돌연변이로부터 비롯되었다는 것을 처음으로 밝혀내었다.

원종양 유전자는 대게 세포내 여러가지 주요 기능을 하는 경우가 많아서 아주 작은 변화를 일으키는 돌연변이가 일어나도 종양 유전자로 전환되는 경우도 많다. 해당 돌연변이는 원종양 유전자내에서 일어날 수도 있지만, 유전자 발현을 조절하는 프로모터, 증폭자 (enhancer)에서 일어날 수도 있고 해당 유전자를 갖고 있는 상당한 크기의 염색체 부분이 다른 자리로 이동하여 일어나기도 한다 (그림 1).

그림 1. 종양 유전자의 형성 과정. (출처: 한국분자·세포생물학회)

원종양 유전자 내의 단백질 번역 부위에서 일어나는 돌연변이는 해당 단백질의 활성을 증가 시키거나, 분해 과정에 대한 안정성을 증대 시켜 종양 유전자가 될 수 있다. 또한, 원종양 유전자의 프로모터 같은 유전자 발현 조절을 담당하는 부위에 돌연변이가 일어나, 적절한 조절을 받지 못하여 발현이 증대되고, 해당 단백질의 양이 많아지면 종양 유전자화 된다.

원종양 유전자가 염색체 상에서 복사되어 카피 수가 늘어나게 되면 해당 단백질의 양이 늘어나, 종양 유전자가 될 수 있다.

염색체 이상 (abnormality)의 일종으로 원종양 유전자가 원래 있던 자리를 떠나 다른 자리로 이동하여 그 발현이 증대 될 수 있다. 새로 옮긴 자리가 증폭자의 영향을 받는 경우도 있고, 다른 유전자와 융합 발현하여 그 안정성이 증대 되는 경우도 있다.

세포 증식 (cell proliferation)을 일으킨다. 대표적인 예로 c-Sis를 들 수 있는데 유방암, 피부암, 골수암, 교모 세포종 (glioblastoma) 등을 일으키는 것으로 알려진다.

세포 성장과 분화에 크게 관여하는 신호 전달 수용체이다. EGFR (epidermal growth factor receptor), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), VEGFR (vascular endothelial growth factor), HER2/neu 등을 들 수 있다. 유방암, 장암, 폐암, 췌장암 등에서 발견된다.

세포 증식, 이동 (migration), 분화, 생존 등에 관여한다. 최초의 종양 유전자 Src, 그 관련 유전자 Syk, 그리고 BTK, Abl 등을 들 수 있다. 대장암, 유방암, 피부암, 난소암, 위암, 두정부암, 췌장암, 폐암, 뇌암, 혈액암 등에서 보고된다.

개체 발생, 세포 분열 조절, 세포 증식, 분화, 생존, 사멸 등을 조절한다. Raf 인산화 효소, 사이클린 의존 인산화 효소 들이 이에 해당하며, 피부암, 갑상선암, 대장암, 난소암 등에서 발견된다.

세포 신호 전달을 매개하는 대표적 유전자로서 세포 증식에 관여한다. 대표적 예로 Ras 를 들 수 있다. 췌장암, 대장암, 갑상선암, 백혈병 등에서 보고되었다.

유전자 발현 조절에 관여한다. 대표적 예로서 Myc을 들 수 있다. 백혈병, 유방암, 췌장암, 폐암, 망막모세포종 (retinoblastoma) 등을 일으킨다.

원종양 유전자 (proto-oncogene), 증폭자 (enhancer), 복사 (duplication), 염색체 전위 (chromosomal translocation), 염색체 이상 (chromosome abnormality), Ras, Wnt, myc, erk, trk, 소형 GTP 분해 효소 (small GTPase), MAP 인산화 효소 (mitogen-activated protein kinase, MAPK), 티로신 인산화 효소 (tyrosine kinase), 억제제 (inhibitor)

Kimball’s Biology Pages.

분자생물학 (Weaver 저, 5판, 라이프사이언스)

The Hunting of the Src, G. Steven Martin, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2: 467 (2001)

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of 'the cellular origin of retroviral oncogenes'.

Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M. «A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene.»Nature 1982 Nov 11; 300 (5888): 149–52.

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