메틸화

메틸화는 단순히 유기화합물에 메틸기(-CH₃)가 첨가되는 것을 의미하지만 그 역할은 매우 다양하다. 메틸화는 아미노산의 합성, 뉴클레오티드의 합성과 같이 여러 생합성과정에서 유기화합물에 탄소를 제공하는 것 이외에도 DNA/RNA의 메틸화, 히스톤과 같은 단백질의 메틸화를 통하여 유전자 조절과 같은 다양한 기능에 관여한다.

목차

여러 유기화합물에 메틸기를 제공하는 대표적인 유기화합물은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine, SAM)이다. SAM은 메티오닌과 ATP가 결합하여 생성된다. 이때 메티오닌에 결합되어 있는 메틸기는 인접한 황 원자에 있는 양전하에 의하여 활성화되어 메틸기를 쉽게 다른 화합물로 제공하고, 메틸기가 떨어진 SAM은 S-아데노실호모시스테인(S-adenosylhomocysteine)으로 변한다. S-아데노실시스테인에서 다시 아데노신이 떨어지면 호모시스테인이 되고, 호모시스테인에 메틸기가 붙으면 메티오닌이 된다. 이때 메틸기는 N⁵-테트라히드로폴레이트(N⁵-methyltetrahydrofolate)에서 온다. 이렇게 메틸기가 순환하는 과정을 '활성화 메틸기 회로(activated methyl cycle)'라 한다(그림1). SAM으로부터 메틸기를 받는 화합물은 DNA, mRNA, rRNA, tRNA, 히스톤, 리보솜 단백질 등 수십여 종에 달한다.

그림 1. 활성화 메틸기 회로. (출처: 한국분자·세포생물학회)

DNA의 메틸화는 여러 가지 기능에 관여한다. 

박테리아가 바이러스에 감염되면 박테리아는 자신을 보호하기 위하여 제한효소를 이용하여 바이러스의 DNA를 분해한다. 이때 박테리아 자신의 DNA는 제한효소로부터 분해되는 것을 막아야 한다. 이러한 시스템을 제한-변형 시스템(restriction-modification system)이라 한다. 제한-변형시스템은 기본적으로 DNA 메틸화효소(DNA methylase)와 제한효소(restriction enzyme)로 이루어져 있으며 두 효소가 인식하는 DNA 염기서열은 동일하다. 박테리아는 자신의 DNA를 메틸화하여 제한효소에 의해 절단되지 않도록 변형하고 외부에서 침입하는 박테리오파지 등의 DNA는 절단하여 제한 현상을 일으킨다. 제한-변형시스템에서 메틸화효소는 제한효소가 인식하는 염기서열 중 아데닌을 메틸화하고 메틸화된 염기가 포함된 인식서열은 제한효소가 분해하지 못한다.

진핵세포의 DNA에서 시토신(cytosine)의 5번 탄소가 메틸화되면 5-메틸시토신(5-methylcytosine)이 된다. DNA의 메틸화는 DNA 메틸기전달효소(DNA methytransferase)에 의하여 일어난다. 포유류 유전체에 있는 5'-CpG-3' 염기서열의 70%에서 시토신이 메틸화되어 있다. 5-메틸시토신의 메틸기는 DNA 구조 중 주홈(major groove)으로 돌출되어 있어 단백질의 결합을 억제하여 전사인자가 잘 결합하지 못하도록 하여 전사를 억제한다. 반면에 전사가 활발한 유전자의 프로모터 주변 유전자의 DNA는 메틸화가 덜 되어 있어 전사가 활발하고, 이것을 저메틸화(hypomethylation)라 한다.

뉴클레오솜을 형성하는 구조단백질 히스톤은 히스톤 메틸기전달효소(histone methyltransferase, HMTase)에 의하여 메틸화되는데 대표적으로 히스톤 H3의 9번째 리신(lysine)이 메틸화된다. 히스톤 H3의 9번 리신이 메틸화되면 크로모영역을 통하여 HP1 단백질이 결합하고 HP1 단백질은 HMTase를 불러들여 근처의 다른 히스톤 H3의 9번 리신이 메틸화하여 많은 뉴클레오솜이 메틸화될 때까지 이 과정이 반복된다. 많은 뉴클레오솜이 메틸화되면 이형염색질 상태가 확장되고 전사가 잘 일어나지 않는다.

반면에 히스톤 H3의 4번 리신이 메틸화되면 전사가 활성화 된다. 4번 리신이 메틸화되면 히스톤 탈아세틸화효소가 결합하는 것을 억제하여 히스톤이 탈아세틸화하지 못하게 한다. 또한 4번 리신이 메틸화되면 9번 리신이 메틸화하는 것을 방지하여 유전자의 발현이 억제되는 것을 막아 결과적으로 유전자 발현이 활성화된다. 

S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine, SAM), 제한-변형 시스템(restriction-modification system), DNA 메틸기전달효소(DNA methytransferase), 히스톤 메틸기전달효소(histone methyltransferase, HMTase). 

Biochemistry (Stryer 저, 6th Ed., Freeman), 분자생물학 (Weavere 저, 5판, 라이프사이언스)