히스톤

히스톤 단백질은 유전자 물질인 DNA와 직접적인 상호 작용을 통하여 DNA를 응축하여 ‘뉴클레오솜’을 형성함으로써 염색질 구조를 만드는데 결정적인 역할을 한다. DNA의 응축은 진핵 세포의 진화 과정에서 필수적이기 때문에 히스톤 유전자의 염기 서열은 효모에서부터 인간에 이르기 까지 매우 잘 보존되어 있다. 히스톤은 아미노산 서열과 생물학적 기능에 여러 가지 아형으로 분류된다. 히스톤의 분자 구조와 아형에 관하여 먼저 살핀 후에 이들의 생물학적 기능과 의미를 파악하고자 한다.

목차

히스톤은 아미노산 서열과 도메인의 기능에 따라 5가지 아형, H1, H2A, H2B, H3, H4으로 구분된다.

H1은 뉴클레오솜을 구성하는 핵심히스톤에 포함되지 않는다. H1 단백질 하나는 뉴클레오솜 밖에서 DNA와 결합하여 뉴클레오솜의 구조를 완성한다. H1 단백질은 뉴클레오솜 사이를 연결하는 길이 약 20-80 뉴클레오티드의 '연결자 DNA (liner DNA)'와 결합하여 뉴클레오솜을 지그재그 형태로 배열하여 지름 30 nm인 원구 모양의 염색질을 형성한다. 특히 H1의 구형(globular) 도메인은 뉴클레오솜을 들어오고 나가는 DNA를 모두와 결합함으로써 뉴클레오솜의 구조를 안정화시키는 한편, H1의 꼬리는 연결자 DNA와 결합하여 뉴클레오솜 간의 구조를 안정시킨다 (그림 1). 

(그림1) 히스톤 단백질은 H1, H2A, H2B, H3, H4과 같이 다섯 가지 아형이 있다. H2A, H2B, H3, H4는 각각 2개의 단백질이 단백질-단백질 상호작용을 통하여 결합함으로써 8량체를 구성된 '핵심히스톤'이 된다. H1은 뉴클레오솜을 연결하는 기능을 수행한다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

핵심 히스톤은 네 가지 아형 H2A, H2B, H3, H4로 구성된다. 이들 4 가지 히스톤 아형의 아미노산 서열에서 가장 두드러진 특징은 리신과 아르기닌이 전체 아미노산의 20-24 %를 차지하는 것이다. 분자량이 11 ~ 15 kD 사이의 작은 단백질이다. 히스톤 단백질은 단백질 2차 구조인 α-나선구조와 β-병풍 구조가 여러 개로 구성되어 있으며 이는 단백질 접기 과정을 독특한 3차 구조를 형성하여 다음과 같이 세 가지 중요한 기능을 수행할 수 있는 분자구조가 된다.

1) 각각의 히스톤에는 서로 떨어져 있는 3 개의 α-나선구조가 만드는 히스톤-접기-도메인이 있으며, 이 도메인은 H2A-H2B, 그리고 H3-H4 이형이량체의 형성을 주도한다. 아와 같은 두 종류의 이형이량체가 두 개씩 핵심 히스톤을 구성한다. 즉 핵심히스톤을 구성하는 히스톤 단백질의 수가 8개이기 때문에 핵심히스톤을 팔량체 (octamer)라고 부르기도 한다.

2) 히스톤을 구성하는 아미노산의 20% 이상을 차지하는 리신과 아르기닌은 양전하를 띄고 있으며 이들은 단백질의 표면에 분포하여서 음전하를 띄고 있는 DNA와 긴밀하게 결합한다. 히스톤과 DNA 사이의 결합은 DNA의 작은 홈 (minor groove)에서 주로 일어난다. 이러한 상호작용은 영구적이지 않으며, 여러 가지 히스톤 모식을 통하여 결합 수준이 조절된다. 예를 들어 DNA 복제와 유전자 전사가 진행되는 동안 핵심 히스톤-DNA 간의 상호작용은 해제된다. 3) 히스톤의 N 말단은 DNA의 특정 영역과 상호 작용하지 않고 핵심히스톤 구조를 감싸고 있는 DNA를 안정화시키는 역할을 한다.

히스톤으로 인해서 일어나는 DNA의 응축 효과는 굉장하다. 예를 들어, 인간의 체세포는 23 쌍의 염색체를 가지며 이를 구성하는 DNA의 길이는 1.8 미터가 넘는다. 핵심히스톤은 DNA와 결합하여 일차적으로 뉴클레오솜을 만들고 H1은 뉴클레오솜을 지그재그로 배열하여 지름이 30 nm인 염색질을 형성한다. 이러한 염색질은 염색체와 같이 최대로 압축된 구조를 형성함으로써 1만 배 이상으로 DNA를 응축을 시키는 효과를 낳는다. 

핵심 히스톤과 DNA 간의 결합으로 생성된 뉴클레오솜의 구조는 영구적이지 않다. 세포의 주기와 환경에 따라서 변한다. 세포 주기의 S 기간 중에 DNA 복제가 활발하게 일어나는 DNA 부위를 갖고 있는 뉴클레오솜을 구성하는 핵심 히스톤은 생화학적 모식을 통해서 DNA와 결합하는 능력이 일시적으로 매우 약화된다. 그 결과 뉴클레오솜의 구조는 유지되나 뉴클레오솜과 DNA가 일시적으로 분리된 상태에 놓이게 되기 때문에, DNA 복제 기구가 효과적으로 이곳에 결합하여 DNA 합성을 수행할 수 있다. 

생물체를 여러 조직은 각각의 기능에 적합한 유전자를 선택하여 전사함으로써 조직의 정체성과 기능을 동시에 달성한다. 이와 같이 조직 특이적인 유전자의 전사에 뉴클레오솜을 구성하는 히스톤이 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 핵심 히스톤의 표면에 위치하는 히스톤 단백질 꼬리 부위의 리신에서 아세틸기를 제거하는 모식이 일어나면 히스톤과 DNA 사이의 결합이 강화되고 그 결과 이 주변의 DNA에 암호화되어 있는 유전자의 전사는 억제된다. 반대로 아세틸기를 히스톤 단백질에 첨가하는 아세틸화는 아민을 아미드로 바꿈으로써 히스톤의 양전하를 감소시켜 DNA과 히스톤 단백질 사이의 결합력이 감소된다. 이는 이 부위의 뉴클레오솜 구조에서 DNA와 핵심히스톤 사이의 결합을 완화하여 DNA에 암호화되어 있는 유전자의 전사가 이루어지도록 돕는다. 

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