히스타민

히스타민(histamine)은 생체 내에서 아미노산 중 하나인 히스티딘(histidine)으로부터 만들어지는 흰색 고체 화합물이다. 간단한 구조의 화합물이지만, 어떤 히스타민 수용체와 결합하느냐에 따라 소화, 신경, 면역 등 다양한 생체 반응에 관여하는 신호 전달물질이다.

히스타민의 분비는 면역 반응에서 혈관 확장 및 혈관 투과성을 증가시킨다. 알레르기나 염증 반응에서는 다양한 사이토카인(cytokine) 분비를 자극하여 염증을 조절하는 역할도 한다. 히스타민은 주로 호염구(호염기성 백혈구; basophil), 신경세포, 비만세포(mast cell; 영양분이 많은 세포이며, 비만과는 무관함)에서 만들어지고 저장된다.¹⁾

목차

히스타민은 이미다졸(imidazole)의 4번 위치에 아미노에틸(aminoethyl; NH₂CH₂CH₂-)이 치환되어 있는 구조이다. 이미다졸은 탄소 3개, 질소 2개가 오각형 골격을 형성하는 방향족(aromatic) 무색 고체 화합물이다. 이미다졸에서 수소와 결합하고 있는 질소를 1번, 탄소만 결합하고 있는 질소를 3번으로 명명한다. 두 개의 질소가 탄소를 사이에 두고 있으며, 두 개의 파이 결합이 존재한다: C2=N3, C4=C5. 이미다졸 오각형 골격을 이루는 2개의 질소, 3개의 탄소의 혼성 오비탈(hybrid orbital)은 모두 sp²이다.

이미다졸의 방향족성(aromaticity)은 휘켈 규칙(Hückel's rule; 4n + 2 rule)에 따라 6개의 파이 전자에 의해 이루어진다. 1번 질소의 p오비탈 비공유 전자 2개, 2, 4, 5번 탄소의 p 오비탈 전자 각 1개, 3번 질소의 p 오비탈 전자 1개에서 유래된 6개의 파이 전자가 공명 구조(resonance structure)에 의해 비편재(delocalized)되어 방향족성(aromaticity)을 가지게 된다.

생리적 조건인 pH 7.4에서 양성자화 반응(protonation)은 히스타민의 곁가지 아민(NH₂)에서만 일어나 암모늄(ammonium, -NH₃⁺) 형태로 존재한다. 히스타민의 산도는 pK_a1 = 5.80 (이미다졸 1번 아민), pK_a2 = 9.40 (곁가지 아민), pK_a3 = 14.0 (이미다졸 3번 아민)로 알려져 있다. 히스타민 구조에서 이미다졸의 질소 두 개는 서로 토토머(tautomer)로 존재할 수 있는데, 곁가지(NH₂CH₂CH₂)에서 먼 질소(이미다졸 1번 아민)의 양성자화는 80%, 가까운 질소(이미다졸 3번 아민)는 20%로 알려져 있다. 3번 질소는 피리딘(pyridine)의 질소와 유사한 성격을 가지고 있다. 이미다졸과 유사한 구조의 5각형 헤테로고리 화합물로는 옥사졸(oxazole), 싸이아졸(thiazole), 피롤(pyrrole), 트라이아졸(triazole) 등이 있다.

히스타민의 구조: 이미다졸의 4번 위치에 에틸아민이 치환된 구조이며, 1번 질소의 비공유 전자쌍은 p, 3번 위치의 비공유 전자쌍은 sp² 오비탈에 존재한다. 1번 질소의 비공유 전자쌍은 파이 결합에 존재하는 전자 4개와 함께 공명구조를 이룬다(출처: 대한화학회).

히스타민은 에테인아민(ethanamine)을 기본 골격이라고 생각하면 2번 탄소에 이미다졸이 치환된 형태로 볼 수 있다. 이미다졸의 4번 탄소가 에테인아민에 연결되어 있어서 2-(1H-이미다졸-4-일)에테인아민(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethanamine)이라고도 부른다.

초기에 β-이민아졸릴에틸아민(β-iminazolylethylamine)으로 불렸던 히스타민의 생리 작용은 영국 약리/생리학자 헨리 데일 경(Sir Henry Hallett Dale; 1875-1968)과 스코틀랜드 바이러스학자 패트릭 레이드로 경(Sir Patrick Playfair Laidlaw; 1881-1940)에 의해 1910년에 처음으로 발표되었다.²⁾ 1913년에 히스타민이라는 이름이 사용되었는데, 어원을 살펴보면 조직(tissue)을 뜻하는 'histo'와 아민(amine)이 결합한 형태이다. 1964년에 이르러 히스타민이 위장에서 산 분비를 촉진시킨다고 알려졌다.

히스타민 신호에 반응하여 생물학적 반응을 일으키는 단백질을 히스타민 수용체(receptor)라고 하며, 4가지가 알려져 있다.³⁾ 각각의 수용체는 7개의 알파-나선(alpha-helix) 구조를 가지고 있다. 히스타민 수용체 4개 모두 구조가 유사하다. 수용체1과 2는 1960~70년대에 밝혀졌으며, 맨 처음 밝혀진 알레르기 반응에 관여하는 수용체를 H1, 이후에 알려진 위산분비에 관여하는 수용체를 H2 수용체라고 불렀다. 신경계에 주로 존재하는 H3는 히스타민 등 신경 전달 물질 방출 감소 작용을 한다. 2001년에 발견된 H4는 골수에서 백혈구 방출 수준을 조절한다.

-신경전달물질(히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 세로토닌) 분비 감소

-히스타민 분비 조절

-통각, 위산분비, 음식섭취 조절

-가려움증

-사이토카인 생산 및 분비

아미노산 중의 하나인 히스티딘이 히스티딘 탈카복실화효소(histidine decarboxylase; HDC)에 의해 히스타민으로 바뀌고 부산물로 이산화 탄소가 생성된다. HDC는 비만 세포와 호염구 안에 많이 존재하며, 위벽 세포와 뇌에서도 생성된다. 유사-장친화크롬화(Enterochromaffin-like; ECL)세포에서는 위산분비(H2 관여), 뇌에서는 신경전달물질로 사용된다.

ECL 세포: 히스타민 → H2수용체 → 수소 이온 펌프 -> 위산 분비

이러한 기전에 의해 잔탁, 잔타놀과 같은 H2수용체 차단제는 위산 분비를 줄이는 약물로 사용된다.

히스티딘 생합성(출처: 대한화학회)

국소 면역 반응, 장의 생리적 기능 조절, 뇌, 척수, 자궁에 대한 신경 전달 물질로 작용한다. 염증 반응에 관여하며 가려움증을 느끼게 하는 매개체 역할을 한다.

-염증반응 조절: 히스타민 분비는 백혈구와 일부 단백질에 대한 모세 혈관의 투과성(permeability)을 증가시킴으로써, 혈관에 있던 혈장 등의 성분이 조직(tissue)으로 빠져나가면서 감염된 조직에서 병원균 또는 항원에 대처할 수 있도록 도와준다. 그러나 히스타민이 너무 많이 분비되면 알레르기가 유발되는데, 알레르기 반응 시 나오는 눈물과 콧물도 이물질로부터 몸을 보호하려는 면역 기작의 일종이다.

히스타민은 주로 면역 반응에 사용되며, 생체 내 히스타민 방출은 항체 IgE(immunoglobulin E; 알레르기 항원에 결합하고 비만 세포와 호염구에서 히스타민 방출을 유발하며 알레르기에 관여, 사람 혈청에 있는 면역글로불린의 가장 적은 0.05% 차지)에 의해 촉진된다. IgE의 방출을 촉발하는 원인으로는 박테리아, 바이러스, 꽃가루 세포, 신체의 알레르기 반응 등이 있다.

-일반적인 알레르기 반응 작용기전: 알러젠(allergen) → 알레르기 반응 → IgE → 히스타민 분비 → 히스타민 수용체와 결합 → 알레르기 반응

-알레르기 비염 작용기전: 꽃가루(allergen) → 알레르기 반응 → IgE → 히스타민과 사이토카인 분비 → 히스타민 수용체와 결합 → 코의 평활근 혈관의 투과성 증가 → 수액과 면역세포의 혈관외 유출(= 콧물) → 코 감각신경 자극 → 재채기 → 혈관 충혈 → 코막힘(nasal congestion)

히스타민의 이미다졸이 5-하이드록시인돌(5-hydroxyindole)로 바뀐 화합물이다. 세로토닌(serotonin)은 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine)이라고도 부르며 신경전달 물질이다. 기분, 인지, 학습, 기억, 구토, 혈관 수축 등 수 많은 생리적 과정 조절에 관여한다.⁴⁾

세로토닌과 히스타민의 구조 비교: 히스타민의 이미다졸이 5-하이드록시인돌로 바뀌면 세로토닌이 된다(출처: 대한화학회)

1.
2.
3.
4.