피리딘

피리딘(pyridine)은 6각 고리 구조인 벤젠(benzene)의 탄소 하나가 질소로 치환된 냄새가 고약한 무색 액체 방향족(aromatic) 헤테로고리 화합물이다. 피리딘 유도체도 피리딘이라고 부른다. 비타민, 코엔자임(coenzyme), 알칼로이드(alkaloid) 등의 천연물이나 임상에서 약물 또는 살충제로 사용되는 화합물 중에 피리딘 구조가 포함된 화합물이 다수 알려져 있다. ¹⁾

목차

구조

피리딘 6각 고리 구조에는 벤젠과 같이 세 개의 파이 결합이 존재한다. 피리딘 골격을 이루는 1개의 질소와 5개의 탄소의 혼성 오비탈(hybrid orbital)은 모두 sp²이다. 질소에는 비공유 전자쌍이 sp² 오비탈에 존재한다. 피리딘의 탄소와 질소의 결합 길이는 137 pm(피코미터; picometer; 10^-12 m)로 탄소 간의 139 pm 보다 약간 짧다. 방향족 화합물인 벤젠의 탄소 간 결합 길이도 139 pm 인데, 이것은 탄소 간 단일 결합(154 pm)과 이중 결합(120 pm)의 중간쯤 된다. 탄소-질소-탄소의 결합각은 117^o인데, 이는 질소 원자가 탄소보다 약간 더 작은 것으로 설명할 수 있다.

유사체

피리딘과 유사하게 벤젠 고리에 질소가 두 개 있는 화합물로는 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 피리다진(pyridazine)이 있다. 피리딘 옆에 벤젠 고리가 융합된 화합물로는 퀴놀린(quinoline)과 아이소퀴놀린(isoquinoline) 등이 있다.

방향족성

피리딘의 방향족성(aromaticity)은 휘켈 규칙(Hückel's rule; 4n + 2 rule)에 따라 6개의 파이 전자에 의해 이루어진다: 2, 3, 4, 5, 6번 탄소의 p 오비탈 전자 각 1개, 질소의 p 오비탈 전자 각 1개. 이 6개의 파이 전자가 공명 구조(resonance structure)에 의해 비편재(delocalized)되어 방향족성(aromaticity)을 가진다. 공명 구조에 의해 피리딘의 질소와 3, 5번 탄소는 2, 4, 6번 탄소에 비해 전자 밀도가 더 높다. 즉, 피리딘의 2, 4, 6번 탄소는 전자 밀도가 낮아서 나이트로벤젠(nitrobenzene)같이 친전자성 방향족 치환 반응(electrophilic aromatic substitution)에 대해 비활성화된 아렌(arene)이다.  

염기성

피리딘은 피리미딘(pyrimidine)에 비해 염기성이 강하다(피리딘 짝산의 pK_a 5.25, 피리미딘 짝산의 pK_a 1.3). pK_a가 작을수록 더 강한 산이므로 피리미딘 짝산이 그 만큼 수소를 잘 내어놓는다(가지고 있는 능력이 약하다)는 뜻이며, 즉 피리미딘이 더 약한 염기라는 뜻이다. 이러한 차이의 주요한 이유는 질소가 탄소보다 전기음성도(electronegativity)가 더 강해서(질소 3.04, 탄소 2.55), 피리미딘 질소의 비공유 전자쌍은 인접한 질소(N1 또는 N3)가 전자를 당기는 유발 효과(inductive effect)로 인해 비공유 전자쌍의 전자 밀도가 감소하게 되기 때문이다.

질소를 포함하는 육각 헤테로고리 화합물의 염기도는 피리딘>피리다진>피리미딘>피라진 순이다. 각 짝산의 pK_a 는 5.25>2.3>1.3>0.6 순이다. 피리딘의 염기성은 트라이에틸아민(triethylamine)보다 약하지만 아닐린보다는 약간 강한 염기이다. 사차 아모늄 염(quaterary ammonium salt)을 쉽게 생성한다.

IUPAC에서 장려하는 이름은 피리딘이며, 명명법 시 질소가 1번을 차지한다. 벤젠 고리에 질소가 한 개 있다는 의미에서 아자벤젠(azabenzene)이라고도 부른다. 헤테로고리 화합물 명명법에서 질소는 아자(aza)라고 하며, 불포화(unsaturated) 6각형 고리에 질소가 존재할 때는 접미사가 -ine로 끝나게 되어 있다. 따라서 피리딘은 질소가 한 개이므로 아진(azine)이라고 부른다.

탄생

1846년에 스코틀랜드 화학자 토마스 앤더슨(Thomas Anderson; 1819-1874)은 뼈 기름과 기타 동물 유래 유기물을 매우 높은 온도에서 증류하여 냄새나는 무색 액체를 얻었고 이것이 피리딘 종류 화합물이었는데, 이때 처음 발견된 피리딘은 2번 위치에 메틸이 치환된 피콜린(picoline; 2-methylpyridine)이었다. 앤더슨은 피리딘의 가연성에 착안해서 불을 의미하는 그리이스어 pyr(πῦρ)와 질소 함유 방향족 염기를 뜻하는 -idine가 합쳐져서 피리딘이라는 이름을 지었다.

규명

이후 구조는 1869년에 독일 화학자 빌헬름 쾨르너(Wilhelm Körner; 1839-1925), 1871년에 스코틀랜드 물리학자이자 화학자인 제임스 듀어(James Dewar; 1842-1923)에 의해 서로 독립적으로 규명되었다. 1904년에 노벨 화학상을 받은 스코틀랜드 화학자 윌리암 램지(William Ramsay; 1852-1916)는 1876년에 철로 만들어진 관로(tube furnace)에 아세틸렌(acetylene)과 사이안화 수소(hydrogen cyanide; HCN)를 가열하여 피리딘을 최초로 만들었는데, 이것이 최초의 헤테로방향족(heteroaromatic) 화합물 합성이라고 알려졌다. 이후 소듐 에탄올 용액을 이용한 피리딘의 환원 반응에 의해 피페리딘(piperidine)을 만들어 구조 규명이 더 확실해졌다.

1930년대에 피리딘 유도체인 나이아신(niacin)이 피부염과 치매 치료에 효과가 있다고 알려지면서부터 피리딘의 중요성이 부각되기 시작했다.²⁾

한츠(Hantzsch) 반응

알데하이드(4번 탄소의 원료), 2당량의 β-케토에스터(β-ketoester; 2,3,5,6번 탄소의 원료), 암모늄 아세테이트(피리딘 질소의 원료), 산화제 염화 철(III)(iron(III) chloride; FeCl₃) 등을 이용하여 2,3,5,6번 위치가 치환된 피리딘을 합성하는 반응이다. 1881년에 독일 화학자 아더 한츠(Arthur Rudolf Hantzsch; 1857-1935)에 의해 개발된 반응이다.

피리딘 N-옥사이드(N-oxide)

반응성이 낮은 비활성화된 피리딘이 어떤 특정 반응이 잘 일어나지 않는 경우, 피리딘을 m-CPBA 등의 산화제를 이용하여 피리딘 N-옥사이드(N-oxide)로 변형하면 피리딘의 전자 밀도가 높아져서 반응성이 좋아질 수 있다.

유기 화학 반응에서 염기도가 있고 반응성이 없어서 극성 용매 또는 염기로 많이 사용된다. 제초제인 파라쾃(paraquat) 제조시 전구체로 사용된다. 피리딘은 자연계에서 알카로이드, 비타민, 조효소 등의 구조에서 발견된다. 피리딘 및 그 유도체는 고분자, 섬유, 살충제, 의약품, 사료 보충제, 용매 및 시약, 화학 물질 등 다양한 용도로 사용된다.

신약 개발 분야에서 새로운 화합물 합성 시 피리딘은 약효와 약물성(염기도, 수용성, 안정성, 수소 결합 능력 등) 측면에서 유용하게 사용되는 구조 중 하나이다. 유방암 치료제(HR양성이며 HER2음성인 환자)로 사용되는 상품명 이브란스(ibrance)인 팔보시클립(palociclib)은 피리딘이 포함된 대표적인 약물이다. 2018년 매출액 기준 100대 저분자(small molecule; 보통 분자량 1천 이하) 약물 중 피리딘 구조가 있는 약물이 총 6개가 포함되어 있다. 이 중에서 이브란스($41.2억), 자이티가(zytiga; $35억), 타시그나(tasigna; $18.7억), 프라닥사(pradaxa; $16.8억) 등 4개가 블록버스터(blockbuster; 년 매출이 10억불 이상인 약물)이다.³⁾

1.
2. A Review on the Medicinal Importance of Pyridine Derivatives. J. Drug Design Med. Chem. 2015; 1 (1), 1-11. doi: 10.11648/j.jddmc.20150101.11
3.
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5.
6.
7.