싸이아졸

싸이아졸(thiazole)은 황과 질소를 포함하는 5원자 헤테로고리 방향족 화합물이다. 분자식은 C₃H₃NS이고 체계명은 1,3-싸이아졸(1,3-thiazole)이다. 흔히 싸이아졸 고리를 포함하는 싸이아졸 유도체 화합물들도 싸이아졸이라고 불리운다. 헤테로고리 명명법에서 싸이(thi)는 황을 나타내며, 아조(azo)는 질소를 뜻한다. 올(ole)은 불포화된 5원자 고리를 뜻한다.

목차

싸이아졸은 5원자 평면 고리이며 방향성을 띤다. 양성자 NMR 분광법의 화학 이동값이 7.27 ppm 에서 8.77ppm 사이에 나타나는 것이 방향성의 증거라고 할 수 있다. 파이-전자 밀도를 계산해보면 C5가 친전자성 치환 자리임을 알 수 있고, C2가 친핵성 치환 자리임을 알 수 있다.

싸이아졸의 구조, 번호 메기기, π-전자 밀도, 반응성 ()

싸이아졸과 치환된 싸이아졸 유도체들을 합성하는 여러 방법이 알려졌다.

싸이오폼아마이드 클로로아세트알데하이드를 축합 반응시켜 싸이아졸을 높은 수율로 합성 할 수 있다. 1887년 한츠(Hantzsch)가 발견한 방법이다. ¹⁾

한츠 싸이아졸 합성 (출처: 대한화학회)

싸이오아마이드와 α-할로 카보닐 화합물을 축합 반응시키면 여러 종류의 싸이아졸 유도체를 합성할 수 있다. 하지만 이 방법은 거울상 선택적인 합성 방법은 아니다. 강한 산성 조건이어서 라셈화가 일어나는 단점이 있다. 이 단점은 홀자펠(Holzapfel), 마이어스(Meyers), 니콜라우(Nicolaou) 등에 의해 개선되었다.²⁾

한츠 싸이아졸 합성 ()

α-아미노나이트릴과 다이싸이오산(dithioacid)이나 에스터, 이황화 탄소, 아이소싸이오사이아네이트(isothiocyanate) 등을 반응시키면 해당하는 여러 종류의 5-아미노싸이아졸을 합성할 수 있는 응용성이 매우 큰 방법이다.

쿸-헤일본 싸이아졸 합성 ()

• α-아실아미노케톤이나 아미노 아세탈을 오황화인(phosphorous pentasulfide, P₂S₅ )으로 처리하여 좋은 수율로 싸이아졸이나 그 유도체들을 합성할 수 있다(개브리엘 합성)

• 알파 싸이오사이아네이토케톤(α-thiocyanatoketone)을 산성이나 염기성 조건에서 고리화 반응을 시키면 2-하이드록시 혹은 2-클로로-4-알킬(아릴)싸이아졸을 합성할 수 있다.

• 구리 이온을 촉매로 하여 알드옥심-산무수물-KSCN의 삼성분 반응으로 2,5-이중치환 싸이아졸을 합성할 수 있다.

• 브로민화 프로파질(propargyl bromides)과 싸이오유레아(thiourea)의 알킬화-고리화 반응(alkylation-cyclization)으로 2-아미노싸이아졸 유도체를 합성할 수 있다.

• 아이소사이아노아세트산 에틸(ethyl isocyanoacetate)과 아렌카보다이사이오산 에스터(arenecarbodithioates)를 부드러운 염기성 조건에서 반응시키면 4,5-이중치환 싸이아졸을 합성할 수 있다.

이밖에도 여러 종류의 반응들이 알려져 있으며, 계속하여 활발하게 관련 연구가 진행되고 있다.³⁾

• 싸이아졸의 C2 양성자의 pK_a가 2.5이어서 유기리튬이나 그리냐르 시약으로 처리하면 C2 양성자가 제거되어 음이온이 비교적 쉽게 생성된다.

• 브로민화 반응은 C5에서 일어나며 2-클로로싸이아졸은 친핵성 방향족 치환 반응을 할 수 있다. 황과 질소는 산화될 수 있다.

• 아세틸렌 유도체와 반응하여 황을 밀어내고 피리딘 유도체를 생성한다.

• 싸이아졸 고리의 질소는 알킬화되어 싸니아졸리움 염을 생성한다. 이 염은 스테터 반응에 촉매 작용을 할 수 있으며, 염기로 처리하여 카벤(carbene)이나 카벤-전이 금속 착물을 합성할 수 있다.

스테터 반응(Stetter reaction)은 알데하이드와 α,β-불포화 케톤을 친핵성 촉매로 처리하여 1,4-다이카보닐 화합물 유도체를 합성하는 반응이다. 작용하는 친핵성 촉매는 사이아나이드 음이온(^-CN)이나 싸이아졸륨 이온에서 생성되는 싸이아졸륨 일리드이다.^{4) 5)}

스테터 반응 ()

싸이아졸 고리를 포함하는 화합물은 자연계에서 매우 많이 발견된다. 비타민 B1으로 알려진 싸이아민(thiamine)도 싸이아졸 고리를 포함하는 대표적인 화합물이다. 자연계에서 발견되거나 합성된 의약품 화합물에서도 싸이아졸 고리를 포함하는 분자들이 많다. 따라서 이 고리를 포함하는 새로운 의약품을 개발하려는 노력이 집중되고 있다. 현재 의약품으로 사용되는 분야는 항암제, 항류마티즘제, 소염제, 항바이러스제, 항진균제, 그리고 구충제 등 다양하다.

싸이아민의 구조 ()

싸이아졸이 포함된 의약품 HIV 치료제 리토나비르(ritonavir)의 구조 ()

1. Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe). A.Hantzsch, J. H. Weber, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1887, 20, 3118-3132.
2. Holzapfel-Meyers-Nicolaou Modification of the Hantzsch Thiazole Synthesis. Bagley, M., Merritt, E. Synthesis, 2007(22), 3535–3541.
3. The Chemistry of Heterocycles Nomenclature and Chemistry of Three-to-Five Membered Heterocycles, Vishnu Ji Ram, Arun Sethi, Mahendra Nath, Ramendra Pratap. 2017 Elsevier.
4. A New Method for Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds. Stetter, H. and Schreckenberg, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12, 81.
5. Catalyzed Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds—A New Synthetic Approach ; Hermann Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1976, 15, 639–647.