히스티딘

히스티딘(histidine)은 이미다졸릴메틸(imidazolylmethyl) 작용기를 가지고 있는 알파-아미노산(alpha-amino acid)이다. 기호로 표시할 때 His 또는 H로 표시한다. 히스티딘은 인간 및 기타 포유류에서 필수 아미노산으로 분류된다. 코돈(codon) CAU와 CAC에 의해 인코딩(encoding)된다.¹⁾

목차

이미다졸의 4번 위치에 있는 탄소에 메틸이 있는 치환기를 가진(1H-이미다졸-4-일)메틸( [1''H''-imidazol-4-yl]methyl) 알파-아미노산이다. 알파-아미노산에서 알파는 카복실산(carboxylic acid)의 알파 위치에 아민(NH₂) 치환기가 있다는 뜻이다. 카이랄(chiral) 알파 탄소의 절대 위치배열(absolute configuration)이 (S)인 것을 L-히스티딘, (R)인 것을 D-히스티딘이라고 부른다.

L-히스티딘과 D-히스티딘의 구조 및 IUPAC 명명법: 카이랄 탄소의 절대 위치 배열(출처: 대한화학회)

여기서 주의할 것은 모든 아미노산의 명명법에서 절대 위치배열 (S)/(R)과 L/D-기호는 항상 연관이 있는 것은 아니라는 것이다. 예를 들어, 히스티딘의 카이랄 알파 탄소의 우선 순위는 NH₂ > COOH > CH₂-이미다졸 순서인데 반해, 히스티딘의 CH₂-이미다졸이 CH₂SH 로 바뀐 시스테인(cysteine)의 경우에는 우선 순위가 NH₂ > CH₂SH > COOH 이므로 절대 위치배열이 (R)인 것이 L-시스테인, (S)인 것이 D-시스테인이 된다.

L-시스테인과 D-시스테인의 구조 및 IUPAC 명명법: 카이랄 탄소의 절대 위치 배열(출처: 대한화학회)

중성 pH에서 암모늄(ammonium; NH₃⁺)과 카복실레이트(carboxylate; COO^-) 쯔비터 이온(zwitterion) 형태로 존재한다. 자연계에 있는 단백질에 존재하는 히스티딘은 대부분 L-히스티딘이다. 히스티딘은 이미다졸이 염기(base) 역할을 하여 염기성으로 분류되고, 또 다른 염기성 알파-아미노산으로는 라이신(lysine)과 아지닌(arginine)이 있다. 치환체 이미다졸릴메틸은 극성/비극성(polar/non-polar) 분류시 극성으로 분류된다.

생체 내에서 히스티딘의 이미다졸은 양성자(proton; H⁺)를 받아 이미다졸륨(imidazolium) 양이온으로 존재한다. 히스티딘의 pKa₁ = 1.82 (카복실산: COOH, α-carboxyl group), pKa₂ = 9.17 (암모늄: NH₃⁺, α-ammonium ion), pKa₃ = 6.00 (이미다졸륨; side chain group) 이며, 등전점(isoelectric point)은 7.64이다.

혼성화(hybridization): 히스티딘의 이미다졸에 존재하는 두 개의 질소 중 수소와 결합하고 있는 질소는 sp² 혼성화되어 있으며, 비공유 전자쌍은 p 오비탈에 존재함과 동시에 방향성(aromaticity)에 참여한다. 한편, 이미다졸 구조에서 탄소와 이중 결합을 하고 있는 다른 하나의 질소 역시 sp² 혼성화되어 있으나, 비공유 전자쌍은 sp² 오비탈에 존재하며 방향성에 참여하지 않는다.

히스티딘 이미다졸륨의 공명구조: 히스티딘의 이미다졸이 산성 조건 하에서 이미다졸륨으로 존재 시, 공명구조에 의해 두 질소에 양이온의 성질이 골고루 분포하게 된다(출처: 대한화학회).

공명 구조(resonance structure): 히스티딘의 이디다졸이 산성 조건 하에서 이미다졸륨 양이온으로 존재 시, 이미다졸의 두 질소 중 하나의 질소에만 양이온이 존재한다. 그러나, 실제로는 공명 구조에 의해 두 개의 질소에 양이온의 성질이 골고루 분포되어 있다. 이때 두 공명구조 사이의 관계를 토토머(tautomer)라고 부른다.  

히스티딘은 1896년에 독일 생화학자 알브레히트 코셀 (Albrecht Kossel, 1853-1927)과 스웨덴의 화학자이자 생리학자인 스벤 헤딘(Sven Gustaf Hedin, 1859–1933)에 의해 처음으로 분리되었다.³⁾ 코셀은 핵산의 화학 조성을 규명한 공로로 1910년에 의학 및 생리학 분야의 노벨상을 수상하였다.

히스티딘의 이미다졸이 가진 산-염기 특성은 효소의 촉매 작용기전에 주요한 역할을 한다. 예를 들어, 히스티딘의 이미다졸이 염기로 작용하면서 세린과 쓰레오닌(threoinine)의 하이드록시(hydroxy; OH), 시스테인의 머캅토(mercapto; SH) 작용기에 있는 수소를 떼어내어 각각의 작용기를 더 좋은 친핵체(nucleophile)로 만들어 주는 역할을 한다. 이렇게 얻어진 이미다졸륨의 수소는 즉시 주위의 물이나 다른 염기로 작용할 수 있는 작용기에 의해 수소를 방출하게 되어, 궁극적으로는 수소 셔틀(proton shuttle)로 작용하게 된다. 가수분해 효소(hydrolase) 또는 트랜스퍼레이스(transferase)와 같이 공유 결합을 생성하는 촉매 반응(covalent catalysis)을 하는 효소의 활성 자리(active site)에 있는 산-염기-친핵체의 삼합체 촉매(catalytic triad) 구조에서 히스티딘은 염기의 역할을 하여, 친핵체의 친핵성(nucleophilicity)을 높여주는 역할을 한다.

삼합체 촉매(catalytic triad)에서 히스티딘의 역할: 효소의 활성 자리(active site)에 있는 산-염기-친핵체의 삼합체 촉매 구조에서 히스티딘은 주로 염기 역할을 한다(출처: 대한화학회).

위 그림에서처럼 효소 골격의 아스파트산(aspartic acid; ASP)-히스티딘-세린(serine; Ser)은 각각 산-염기-친핵체의 역할을 한다. 이때 이 세 개의 아미노산이 형성하는 구조를 삼합체 촉매라고 한다.

일반적으로 히스티딘의 이미다졸은 효소 촉매 반응에 참여한다. 비 양성자화된(unprotonated) 이미다졸은 친핵성(nuclophilic)이고 일반적인 염기로 작용할 수 있는 반면, 양성자화된(protonated) 형태는 보통 산(acid) 역할을 한다. 히스티딘은 단백질 고유의 접힌 구조를 안정화시키는 역할도 한다.

히스티딘의 생체내 반응

-히스티딘은 체내에서 히스티딘 디카복실레이스(histidine decarboxylase) 효소에 이산화 탄소(carbon dioxide; CO₂)가 생성되면서 염증 반응(response)에 관여하는 아민(amine)인 히스타민(histamine)으로 바뀐다. 이 반응에서 생성된 히스타민은 면역 반응의 주요한 염증제 역할을 한다.

-히스티딘 암모니아-라이에이스(histidine ammonia-lyase) 효소는 히스티딘을 암모니아와 유로칸산(urocanic acid)으로 분해시킨다.

-히스티딘의 이미다졸에 있는 두 개의 질소 중 수소와 결합하고 있는 질소에 메틸화반응(methylation)이 일어나 골격근 손상의 바이오마커 역할을 하는 3-메틸히스티딘(3-methylhistidine)이 합성된다.

F344쥐(rat)을 이용한 독성 시험 결과, 최고 2.5% 농도의 L-히스티딘 염산(HCl) 염은 특별한 독성이 없는 것으로 확인되었다.⁴⁾

1. .
2.
3. Vickery HB, Schmidt CLA. The history of the discovery of the amino acids. Chem. Rev. 1931, 9, 169-318.
4. Long-term Toxicity/Carcinogenicity Study of L-histidine Monohydrochloride in F344 Rats. Food Chem Toxicol. 1996, Aug. 34 (8), 687-691. doi: 10.1016/0278-6915(96)00033-6.