인터페론

인터페론은 바이러스 간섭작용의 결과로 발견된 사이토카인의 일종이다. 인터페론은 일차적으로 바이러스나 세균의 감염에서 방어면역을 유도하거나 관련된 면역을 조절하는 중요한 인자로 작용하지만, 세포독성T세포 및 자연살해세포(NK cell)의 활성화를 통하여 항암면역을 유도하는데도 중요하다고 알려져 있다. 현재까지 제1형, 2형, 3형 인터페론이 밝혀졌으며 이러한 인터페론의 기능 또는 신호전달에 문제가 있으면 감염에 취약하거나 자가면역질환을 유발하기도 한다. 따라서 인터페론 또는 관련된 신호전달을 조절하는 약물은 면역관련 질환의 치료제로 각광을 받고 있다.

목차

인터페론(Interferon, IFN)은 영어의 interfere (간섭하다. 방해하다)에서 유래했다. 1957년 영국 런던의 National Institute for Medical Research에서 근무하던 앨릭 아이작스와 진 린드먼은 바이러스 간섭연구를 통하여 interferon을 발견하게 되었다¹⁾²⁾. 이들은 살아 있는 인플루엔자 바이러스 또는 열처리로 불활화시킨 바이러스를 세포에 처리한 후, 그 세포가 분비하는 단백질을 이용하여 바이러스의 간섭작용을 확인하였다. 바이러스에 감염된 백혈구에서 생산된 인터페론은 1978년에 처음으로 순수 분리되었다. 사람 IFN-α family 중 하나인, IFN-α2a는 1980년 초에 클로닝과 정제법이 확립되어 많은 양을 생산할 수 있게 되었고 1990년대 중반 이후 IFN-α, -β, -γ의 NMR 구조가 보고되었다. 인터페론들은 세포표면 수용체와 상호작용, JAK-STAT 신호전달 경로 등을 통해 다양한 생물학적 작용을 나타낸다. 인터페론은 항바이러스 작용을 비롯하여 면역세포의 세포독성 증강작용, 항종양면역 증강, T 세포의 기억화, 세포사멸 관련 유전자/단백질 발현의 유도 및 활성화, 혈관신생 억제 활성 등의 다양한 작용이 보고되었으며 자가면역질환, 감염질환, 면역병리 현상에도 관여한다. 

바이러스 감염에서 제1형 인터페론의 역할: 바이러스 급성 감염에서 제1형 인터페론의 신호전달이 균형을 이룰 때, 바이러스 제거에 도움이 되지만 (위 그림), 만성감염에서는 제1형 인터페론 신호전달의 불균형으로 면역세포의 활성이 오히려 떨어지면서 바이러스 지속 감염을 촉진함 (아래 그림) ()

인터페론들의 공통적인 생물학적 활성은 다음과 같다. 기본적으로 항바이러스 작용이며, 대식세포와 자연살해세포를 활성화시키며, 제1형과 제2형 주조직적합 복합체(MHC) 분자의 발현을 향상시켜서 외인성 펩타이드를 T 세포로 보낸다. 대부분의 경우 바이러스나 세균 등 또는 그들의 생산물(바이러스 유래 당단백질, 바이러스 유래 RNA, 바이러스 유래 DNA, LPS, 세균의 편모, 세균의 CpG, 세균의 DNA) 등과 숙주의 미토콘드리아 DNA, 미토젠, 사이토카인 등(인터루킨 1, 인터루킨 2, 인터루킨 12, GM-CSF)에 의해 유도된다. 태반은 통과하지 못하지만, 뇌척수막은 통과할 수 있다. 인터페론은 제1형과 제2형 주조직적합 복합체(MHC) 분자의 발현과 자연살해세포 활성을 증가시킨다. 증가된 제1형 클래스 MHC의 발현은 대부분 세포독성T세포에 항원을 제시하는 것을 증가시킨다. 이와 같이 증가된 항원의 제시는 항원제시세포가 세포독성T세포 집단을 유도하는 데 효과적일 뿐 아니라 세포독성T세포 공격에 효과적인 표적이 되도록 만든다. 많은 유형의 세포에서 제1형 MHC 발현을 상향 조절하는 것 이외에도 IFN-γ는 대식세포와 수지상세포와 같은 항원제시세포들에서 제2형 MHC 발현을 증가시킨다. 이것은 이들이 보조 T(TH) 세포의 항원제시(antigen presentation) 능력을 증가시킨다. 또한 IFN-γ는 대식세포를 활성화시켜 세포 내 기생 세균(가령, 결핵균, 리스테리아 등)을 사멸시키는 효과가 있다. α, β, γ 세 가지 유형의 인터페론을 암호화하는 유전자의 복제는 생물공학 산업에 의해 실제로 임상적으로 이용할 수 있도록 대량의 인터페론을 생산할 수 있게 해주었다³⁾.

인터페론(interferon; IFN)은 항바이러스, 항증식 및 면역조절 기능을 가진 사이토카인으로 바이러스 감염에 대한 일차방어선과 악성세포에 대한 면역감시 기능을 담당하는 것으로 알려져 있으며, 또한 바이러스성 간염 치료 등 대표적인 항바이러스 단백질 치료제로 사용되고 있다. 인터페론의 효과를 이해하기 위한 지난 20년간의 신호전달 기전에 대한 집중적 연구로 고전적인 JAK(Janus activated kinase)‏‎와 STAT(signal transducer and activator of transcription) 신호전달 경로뿐만 아니라 MAPK(mitogen-activated protein kinase)와 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase) 경로 등 다양한 신호전달 체계가 인터페론 반응에 중요함이 밝혀졌다. 특히 JAK-STAT 경로는 선택적으로 면역반응을 억제할 수 있어 류마티스 관절염 치료제 등, 새로운 면역억제제로 개발되고 있으며, 장기이식이나 자가면역질환 등에 널리 사용되고 있는 기존 면역억제제의 부작용과 같은 단점을 극복할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 이러한 신호전달기전의 규명과 면역질환의 병인 규명, 임상시험 결과의 정보 축적은 향후 새로운 면역치료제를 개발하는 전략을 수립하는데 크게 이바지할 것으로 보인다.

IFN-γ의 고전적인 신호전달 경로 ()

거의 60년 전에 발견된 인터페론은 항바이러스 활성을 지닌 놀라운 단백질 family이다. 계속된 연구에서 인터페론은 세포 분화를 유도하거나, 일부 세포 유형에서는 세포 증식억제와 골수로부터 세포의 이동을 억제하고, 신생혈관 억제 그리고 다양한 면역조절 기능 등의 또 다른 효능을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다. 면역계에서 인터페론은 매우 중요하며 극적인 효과가 있다.

IFN-α, IFN-β, IFN-γ와 같은 정제된 재조합 인터페론은 대량 확보가 가능하기 때문에 재조합 IFN-α는 몇몇 사람 암에 사용이 허가되었다. 여기에 림프계 암(털세포백혈병, 만성골수성 백혈병, 피부 T 림프종, 비호지킨 림프종), 흑색종, 카포시 육종, 신장암 등의 고형암이 있다.

인터페론 매개 항암활성은 몇 가지 기전을 통해 이루어지는 것으로 보인다. 세 가지 인터페론 모두 종양세포에서 제1형 MHC 발현을 증가시킨다. IFN-γ는 또한 대식세포의 제2형 MHC 발현도 증가시킨다. 악성 종양세포 표면에 제1형 MHC 발현이 감소된 것을 고려하면 인터페론은 MHC 발현을 회복시켜서 종양에 대한 세포독성T세포 활성을 증가시키는 기능을 하는 것을 알 수 있다. 아울러 인터페론은 시험관 내에서 정상세포와 악성 전이세포 모두에서 세포분열을 억제하므로 인터페론의 항종양 효과의 일부는 종양의 세포증식을 직접적으로 억제하는 능력과 관련이 있다. 마지막으로는 IFN-γ는 종양세포에 대한 면역반응에 중요한 대식세포, 자연살해세포의 활성을 직접 또는 간접적으로 증가시킨다.

인터페론의 치료적 이용으로는 1986년 사람 IFN-α2a와 IFN-α2b의 모양세포성 백혈병(hairy cell leukemia) 치료용 허가를 받은 후, 지금까지 IFN-α 계열의 재조합 단백질은 악성 흑색종, 여포형임파종, 성기사마귀, AIDS 관련 카포시 육종, 만성B형 및 C형 간염 치료용으로 허가되었다. 또한 IFN-β 계열의 재조합 단백질은 다발성 경화증, 그리고 IFN-γ는 육아종 질환과 악성골석화증의 치료용으로 허가되었다. 또한 공식승인은 되지 않았으나 IFN-α은 많은 암, 특히 방광암과 신장 암에 다른 요법과 병용하는 보조제로서 효과가 있다는 것이 보고되었다. 하지만 인터페론은 강한 면역조절 작용, 면역활성 작용, 염증반응을 나타내기 때문에 특히 고용량 투여 시 부작용으로 인한 임상적 투약이 제한을 받고 있다. 주요 부작용으로 림프구감소증을 비롯하여 독감 유사증상, 두통 발열, 오한 등의 증상을 대부분 경험하게 된다. 따라서 향후 부작용을 최소화할 수 있는 방법의 개발이 중요하며, 인터페론을 종양이나 바이러스 감염부위에 국소적으로 주입하여 전신적 면역반응의 부작용을 최소화하는 전략이 대두되고 있다. 앞으로 인터페론들은 치료적 목적 외에도 특정 질환의 예방을 목적으로 사용될 가능성이 높기 때문에 인터페론들을 경제적으로 생산할 수 있는 기술의 발전도 필요할 것이다. 

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신성재/연세대학교 의과대학

김민규/한국원자력연구원

1. Isaacs, A. and Lindenmann, J. 1957. Virus interference. I. The interferon. Proc. R. Soc. Lond. B: Biol. Sci. 147, 258–267. 
2. Pestka, S. 2007. The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn. J. Biol. Chem. 282, 20047–20051. doi: 10.1074/jbc.R700004200.
3. 세포분자면역학 교재연구회. 2008. 세포분자면역학(6판). 서울, 엘스비어코리아, 291-292, 300-301