미토콘드리아

산소를 사용하여 세포에 필요한 에너지 즉 ATP를 생산하는 세포소기관

목차

미토콘드리아는 이중 막 (double membrane)으로 둘러싸인 세포소기관 (organelle)으로서 산화적 인산화, 시트르산 회로 등을 통해 산소 의존적으로 세포에 필요한 에너지 즉 ATP를 생산하는 발전소 (power plant)이다. 지구상에 산소가 풍부해진 이후 이를 이용하기 위한 장치로서 발전한 것으로 보인다. 세포내공생 가설 (endosymbiotic hypothesis)에 따르면 미토콘드리아의 기원은 약 15억 년 전의 alphaproteobacteria와 유사한 호기성 박테리아와 혐기성 숙주세포의 세포내공생으로부터 시작되었다고 추정한다. 실제로 현재 거의 모든 진핵세포가 미토콘드리아를 가지고 있다. 단지 다핵세포 생물 중 일부의 세포 즉 적혈구에서는 미토콘드리아가 없고 단핵세포 중에서는 microsporidia 등 원생 동물 또는 진균류 일부에서 미토콘드리아가 없고 미토콘드리아가 퇴화한 것으로 생각되는 mitosome이라는 구조를 갖고 있다. Mitosome은 산화적 인산화는 수행하지 못하고 철-황 클러스터 (iron-sulfur cluster)는 형성한다. 진핵세포 중에서는 편모 동물에 속하는 Monocercomonoides가 미토콘드리아를 전혀 갖고 있지 않다. 단백질 합성 등에 필요한 철-황 클러스터는 수평적 유전자 전달 (horizontal gene transfer)에 의해 필요한 유전자를 획득하여 반응을 수행한다. 

미토콘드리아라는 말은 그리스어에서 끈을 뜻하는 mitos와 과립 (granule)을 뜻하는 chondrion의 합성어에서 유래되었다. 

미토콘드리아라는 용어는 1898년 Carl Benda에 의해 처음 쓰여졌으며, 1913년 Otto Warburg에 의해 세포 호흡과의 관련성이 밝혀졌고, 1925년 David Keilin에 의해 시토크롬이 밝혀져서 미토콘드리아 내에 호흡 사슬 (respiratory chain)이 있음이 증명되었다. 1948년에 Lehninger에 의해 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation)가 발견되었고 Mitchell에 의해 1961년 ATP 생산의 원리로서 chemi-osmotic theory가 제창되었다. Mitchell은 1978년 노벨화학상을 받았다. 

미토콘드리아는 외막 (outer membrane)과 내막 (inner membrane)의 2중 막을 갖고 있고 그 사이가 막간 공간 (intermembrane space)이며 내막 안쪽이 미토콘드리아 기질 (mitochondrial matrix)이다. 외막에는 porin이라는 단백질이 있어 물질이 드나드는 통로 (channel)를 형성하며 물질의 크기 이외에는 특별한 투과 선택성이 없어서 5,000 dalton 이하의 물질 또는 단백질은 외막을 잘 통과하여 막간 공간으로 들어온다. 내막은 외막과 달리 회선 (convoluted) 구조를 하고 있고 미토콘드리아 기질 내로 튀어나온 형태를 하고 있어서 돌출 구조 (crista)를 이룬다 (그림 1). 이러한 구조의 목적은 내막 표면적을 넓혀 반응이 최대한도로 일어나게 하는 데 있다. 내막은 외막과 달리 강한 투과 선택성을 갖고 있어서 내막을 통과하기 위해서는 특별한 전달 단백질 (transport protein)이 필요하므로 미토콘드리아 기질 내에는 이를 통과한 물질들만이 존재한다. 미토콘드리아 내막에는 지질도 특이적으로 구성되어 있어 카디오리핀 (cardiolipin)이라는 특이한 포스파티딘산 (phosphatidic acid) 2개가 연결된 구조를 갖는 인지질 (phospholipid)이 미토콘드리아 내막에 존재한다. 미토콘드리아의 주요 기능 즉 피루브산과 지방산의 대사, 시트로산 회로 등은 기질에서 이루어진다. 산화적 인산화에 필요한 단백질은 내막 상에 존재한다. 미토콘드리아는 자체적으로 DNA와 리보솜을 갖고 있다 (그림 1). 즉 미토콘드리아는 자체적인 DNA와 리보솜 등을 이용하여 전사, 번역 등을 하고 있으며 600 ~ 900 종류 정도의 단백질을 가지고 있다. 그렇지만 미토콘드리아에 존재하는 단백질 대다수는 미토콘드리아 DNA로부터 번역된 것이 아니라 핵의 DNA로부터 번역되어 미토콘드리아로 유입 (targeting)된 것이다. 

그림 1. 미토콘드리아의 구조 (출처, Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Cytohet). 

시트르산 회로는 해당 과정 (glycolysis)에서 생산된 피루브산이 미토콘드리아 기질 내로 들어와 피루브산 탈수소효소 중합체 (pyruvate dehydrogenase complex)에 의해 아세틸 CoA (acetyl-CoA)로 변화한 후 일련의 유기물로 변화하면서 NADH, FADH₂, ATP를 생산하는 과정이다. 총 반응식은 acetyl-CoA + 3 NAD⁺ + FAD + ADP + Pi + 2 H₂O -> CoA-SH + 3 NADH + FADH₂+ ATP + 2 CO₂ + 3 H⁺ 이다. 이를 위해서는 시트르산 합성효소 (citrate synthase), aconitase, 이소시트르산 탈수소효소 (isocitrate dehydrogenase), α-케토글루타르산 탈수소효소 (α-ketoglutarate dehydrogenase), 숙신 CoA 합성효소 (succinyl-CoA synthetase), 숙신산 탈수소효소 (succinate dehydrogenase), fumarase, 말레산 탈수소효소 (malate dehydrogenase)가 순차적으로 필요하며 시트르산 합성효소에 의해 아세틸 CoA와 옥살아세트산이 시트르산으로 중합되고 최종적으로 말레산 탈수소효소에 의해 옥살아세트산이 다시 만들어져 순환 구조를 이룬다 (그림 2). 시트르산 회로에서 생산된 NADH와 FADH₂는 미토콘드리아 내에서 일어나는 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation) 과정을 통해 ATP를 만들어내게 된다. 

산화적 인산화는 미토콘드리아의 안쪽 막에서 미토콘드리아 호흡 중합체 (mitochondrial respiratory complex) I ~ V까지의 연속 반응에 의해 NADH, FADH₂로부터 ATP를 생산하는 과정이다. 이 과정에 의해 H⁺ 이온이 미토콘드리아 기질 (mitochondrial matrix)로부터 미토콘드리아 막간 공간 (mitochondrial intermembrane space)으로 펌핑되어 축적되면서 H⁺ 농도 구배 (gradient)가 형성된다. 이것이 H⁺ 통로인 FoF1 ATPase를 통해 해소되면서 미토콘드리아 기질에서 ADP로부터 ATP가 생성된다. FoF1 ATPase 를 통한 반응식은 ADP^3-+ P_i^2-+ nH⁺ <=> ATP^4-+ H₂O + (n-1)H⁺ 이다. 숙신산 탈수소효소는 산회적인산화에서 호흡복합체 II에 해당하며 결국 숙신산 탈수소효소는 시트르산 회로 및 산화적 인산화에 공통으로 작용하고 있어 양 반응의 연결에 관여한다. 미토콘드리아 호흡 복합체에 의해 미토콘드리아 기질 내에서 생산된 ATP는 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로케이터 (adenine nucleotide translocator, ANT)를 통해 세포질로 이동하여 세포질 내에서 에너지원으로 쓰인다. (그림 2). 

그림 2. 미토콘드리아에서 일어나는 시트르산 회로 (아래 원) 및 산화적 인산화 (위). 숙신산 탈수소효소는 시트르산 회로 및 산화적 인산화에 공통적으로 작용하여 양 반응을 연결시킬 수 있다. 미토콘드리아 호흡 복합체에 의해 생산된 ATP는 아데닌 뉴클레오티드트랜스로케이터를 통해 세포질로 이동한다. (Q는 조효소 Q라고도 불리우는 유비퀴논임) 

위의 시트르산 회로와 산화적 인산화 과정을 통한 총 반응을 살펴보면 C₆H₁₂O₆ + 6O₂ -> 6CO₂ + 6H₂O + 에너지 (DG = -2,880 kJ per glucose mol) 로 설명되며 에너지는 ATP 형태로 생산된다. 이러한 반응이 최대 효율로 진행될 때 포도당 한 분자당 38개의 ATP 분자를 만들게 되어 해당과정 보다 15배 이상 효율적이다. 이러한 높아진 에너지 효율성이 바로 지구 대기에 산소가 많아진 이래 15억 년 전부터 상호 공생 관계를 위해 미토콘드리아가 혐기성 숙주 세포에 흡수되어 호기성 세포로 전환된 이유일 것이다. 실제적으로는 반응과정 중의 열 손실 등으로 인해 38개가 만들어지지는 않고 30~32 분자 정도의 ATP가 생산된다.

미토콘드리아의 기능은 ATP 생산 이외에도 신호전달, 세포주기 조절, 분화, 세포 사멸, 세포 성장 등 다양하다. 일례로 미토콘드리아는 세포가 필요한 에너지를 생산하여 세포를 먹여 살리는 기능만이 중요한 것으로 생각되었는데 최근의 많은 연구에 의해 그와 반대의 기능 즉 미토콘드리아가 세포 살상을 일으킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 즉 세포 자연사 (apoptosis) 시에 미토콘드리아 내막 상에 존재하던 시토크롬 c 가 미토콘드리아 외막에 형성된 Bax/Bak 단백질로 이루어진 통로를 통과하여 세포질로 유출 이동되는 것이 세포 자연사 (apoptosis)의 중요한 기전임이 발견되었다. 이는 상호 공생 관계를 위해 미토콘드리아가 혐기성 숙주 세포에 흡수되어 호기성 세포로 전환되었을 때 미토콘드리아가 숙주 세포에 대한 공격 수단을 갖고 있었던 것이라고 해석되기도 한다. 이러한 미토콘드리아에 의한 세포자연사는 세포자연사 중에서 내인성 세포자연사 (intrinsic apoptosis)에 해당하며 외부로부터의 세포 자연사 유발 물질에 의한 외인성 세포자연사 (extrinsic apoptosis)와 구별된다. 이외에도 칼슘 이온의 저장, 열 생산 (heat production), 아스파르트산 등의 물질대사, 헴 (heme) 단백질 합성, 스테로이드 호르몬 합성 등도 미토콘드리아의 중요 기능이다. 최근에는 자가포식 중에서 미토콘드리아가 선택적 자가포식 (selective autophagy)을 하는 중요한 세포소기관이라는 것이 밝혀져 이를 미토파지 (mitophagy)라고 부른다. 미토파지에는 parkin, PINK1 등의 단백질이 관여하며 이 단백질의 이상은 유전성 파킨슨병의 중요 원인이다. 즉 손상을 입은 미토콘드리아는 자가포식에 의해 제거되고 새로운 미토콘드리아가 생성되어 기능을 보충해주어야 하는데 이 과정에 문제가 있으면 파킨슨병이 발생한다. 또한 미토콘드리아에서는 산소 소모를 통한 에너지 생산 과정에서 일부의 산소 라디칼 (oxygen radical)이 미토콘드리아 내로 유출되기 때문에 산화적 스트레스 (oxidative stress)에 의한 단백질 등의 산화 및 손상이 발생할 수 있다. 이러한 산화된 단백질이 축적되는 것이 노화 (aging)의 중요한 원인이라고 생각된다. 즉 미토콘드리아가 노화 과정에서 핵심 역할을 한다는 것으로 이를 미토콘드리아 노화 가설 (mitochondrial theory of aging)이라고 한다 (1). 

상당히 많은 수의 질환의 원인이 손상된 미토콘드리아 때문인 것으로 알려져 있다. 직접적으로 미토콘드리아 유전자 이상 또는 돌연변이에 의한 질환을 예로 들면 Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), Leigh’s syndrome, Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS), Myoclonus epilepsy and ragged red fibres (MERRF), Kearns–Sayre syndrome (KSS), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) 등이 있다. 그 임상적 증상은 미토콘드리아 질환, 심장 질환, 당뇨병, 기타 대사 이상, 청각 이상, 근육 이상, 안구 운동 장애, 자폐증, 기타 뇌 신경 질환 등의 다양한 조합으로 나타난다. 최근 이러한 미토콘드리아 유전자 이상에 의한 질환을 대상으로 유전자 치료를 하는 시도가 행해지고 있다 (2).  

세포 호흡 (cell respiration), TCA 사이클 (TCA cycle), 해당과정 (glycolysis), ATP.

1)   Bargiela D, Burr SP, Chinnery PF. Mitochondria and Hypoxia: Metabolic Crosstalk in Cell-Fate Decisions. Trends Endocrinol Metab S1043-2760(18)30022-5, 2018

2)   DiMauro S. Mitochondrial diseases. Biochim Biophys Acta 23;1658(1-2):80-8, 2004