퀴놀론계

퀴놀론계(quinolones) 항생제는 합성 화합물로, 세균의 핵에 직접 작용하여 DNA 합성에 관여하는 DNA gyrase (topoisomerase II) 및 topoisomerase IV에 직접 결합하여 이들의 활성을 저해하여 DNA 복제를 억제함으로써 항균작용을 나타낸다. 이들은 설파제 등 다른 항생제에 내성이 생긴 세균에 대하여도 우수한 항균력을 발휘하며 자체 내성은 물론이고 이들과의 교차내성이 없는 항생제로 알려져 있다. 뿐만 아니라 생체 내에서의 배출속도가 기존의 항생제 보다 빠른 것으로 보고되고 있다. 특히 그람음성균인 녹농균, 임균, 대장균, Proteus, Legionella 등에 매우 효과적이다. Levofloxacin과 moxifloxacin의 경우, 그람양성균에도 유효하여 자주 사용되는 약물이다. Moxifloxacin은 혐기성세균에도 유효한 가장 강력한 퀴놀론계 항생제로 알려져 있다. 퀴놀론계 항생제는 경구투여로 비교적 체내에 잘 흡수되어 전신 체액과 조직에 골고루 분포하며, 주로 간이나 신장을 통한 대사에 의해 N-oxide, oxo-, glucuronide 또는 탈메틸화된 형태로 혈액 내에 존재하거나 소변으로 배출된다. 또한 낮은 독성과 넓은 항균범위로 인하여 임상에 많이 사용하고 있으며 소변, 폐 내에 고농도로 존재하기 때문에 비뇨 기계, 호흡기계 질병에 적용하며 또한 소화기, 피부 등의 감염에도 다양하게 적용되고 있다.

목차

최초의 퀴놀론은 nalidixic acid로 1962년에 말라리아 치료제인 클로로퀸(chloroquine)을 정제하는 과정에서 우연히 발견되었다. 이후 옥솔린산(oxolinic acid)과 시녹사신(cinoxacin) 등이 개발되었으나 nalidixic acid와 마찬가지로 작용 범위가 일부 그람음성균에만 국한되고, 심장독성 등의 부작용, 신속한 내성발현 등의 단점들이 많았기 때문에 비뇨기계 감염증 정도에만 일부 사용됐을 뿐 1970년대 말까지는 거의 잊혀져 가던 항생제였다. 그러나 1980년대에 들어서 이 약제들의 구조에 불소기와 피페라진(piperazine) 단위를 첨가함로써 퀴놀론은 새로운 전기를 맞이하게 된다. F기를 부착함으로써 그람음성균에서 그람양성균까지 작용 범위를 넓히고, 피페라진기를 붙임으로써 녹농균에 대해서도 항균작용을 가지게 됐으며, 구세대의 퀴놀론에 비해 체내 흡수율이 향상되고 부작용도 줄어들어 오늘날 적지 않은 비중으로 쓰임새가 많아졌다. 이러한 새로운 종류의 퀴놀론은 F 기를 부착했다는 공통점에 의해 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone, FQ)으로도 불린다. 최근에는 그람음성균 외에도 그람양성균, 특히 최근 문제가 되는 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP, Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae)에 대한 항균력이 강력한 약제들이 개발되었으며, 이 약제들로는 moxifloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin 등이 있다. 퀴놀론계 항생제는 기존의 항생제와 전혀 다른 구조를 가지는 인공화합물인 만큼 내성균의 발생이 어려울 것으로 예상했으나, 예상과는 달리 내성균들이 빠르게 증가하고 있다.

퀴놀론계 항생제는 1962년 nalidixic acid가 최초로 발견된 이래 항균 범위와 항균력을 개선하기 위하여 quinoline을 기본구조로 하는 합성물들이 만들어져, 25개 이상의 유도체들이 합성 되어져 왔으며, 이후 이들 제제의 효능을 개선하여 quinoline의 6번 탄소위치에 불소 (F)를 첨가함으로써 항균력의 범위가 더욱 넓어진 2세대 퀴놀론인 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone)계 항균제가 개발되었다.

물, 에탄올, 무수에탄올에 녹지 않고 알칼리성 수용액 (수산화나트륨액, 개미산)에 잘 녹는 성질을 가진다. 퀴놀론계 항생제는 서로 유사한 활성기인 pyridone carboxylic acid를 가지고 있으며, 4-quinolone nucleus와 3번 위치의 carboxyl기를 공통으로 가지고 있다. 특히 oxolinic acid는 7, 8번 위치의 methylenedioxy기에 의해 다른 퀴놀론계 항생제들과 구별된다.

플루오로퀴놀론계는 서로 유사한 활성기인 pyridone carboxylic acid를 가지며, 4-quinolone nucleus와 3번 위치의 carboxyl기를 공통으로 가지고 있다. 또한 6-fluoro와 7-piperazino기를 가지며, 1-nitrogen 및 piperano기의 변화에 따라 다양한 유사구조를 가지고 있다. Pseudomonas, Haemophilus, Campylobacter와 같은 그람음성균과 Streptococcus, Staphylococcus 등 그람양성균 모두에 대한 탁월한 효과를 가진다. (그림 1)

그림 1. 대표적인 퀴놀론계 항생제 (출처 :장혜정/차의과학대학교)

핵산의 합성을 억제하고 세균의 증식을 방해하는 방식으로 작용하는 살균형 항생제로, 세균의 DNA 복제 과정에는 이중나선이 갈라진 다음 각 가닥이 엉키는 과정을 방지하기 위하여 나선구조에 의한 tension을 조절하는 DNA gyrase (topoisomerase II) 가 관여하는데, 퀴놀론계 항생제는 이 효소의 GyrA 단위체와 결합하여 세균 성장을 억제한다. DNA gyrase와 구조적으로 유사한 효소인 DNA topoisomerase IV는 환형구조의 DNA가 복제 후 얽혀 있는 상태를 풀어주는 효소이며, 일부 퀴놀론계 항생제는 topoisomerase IV의 활성도 억제하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어 항균범위가 넓어진 3세대 퀴놀론의 경우 그람음성균에 대해서는 DNA gyrase의 작용을 방해하고, 그람양성균에 대해서는 topoisomerase IV의 작용을 저해하는 것으로 알려져 있다. 4세대 퀴놀론은 그람양성균의 DNA gyrase와 topoisomerase IV 모두를 저해하기 때문에 항균활성이 더욱 뛰어난 것으로 알려져 있다. 퀴놀론계 항생제는 DNA나 효소에 단독으로 결합하지 않고 DNA-효소 복합체에만 결합하는데, 항균 범위가 넓은 편이고, 세균의 DNA 합성을 빠르게 억제하며 농도의존적으로 세균을 죽일 수 있어 많이 사용되고 있는 추세이다.

내성은 다양한 과정을 통해 발생하는 것으로 알려져 있는데, 주로 DNA gyrase의 결합 부위에 돌연변이가 일어나는 표적변형이 가장 많으며, 세포막 투과성을 감소시키는 변이(유입감소)나 유출을 증가시키는 변이도 관찰된다. 이들은 주로 염색체 상의 변이이나, 수평이동이 빠른 변이로는 퀴놀론에 결합하여 유효 농도를 감소시키는 유전자들이 발견되기도 한다. 4세대 퀴놀론의 경우는 그람양성세균의 DNA gyrase나 topoisomerase IV에 동시에 작용하므로, 내성이 쉽게 나타나지 않는 것으로 알려져 있다.

퀴놀론계 항생제의 일반적인 증상은 오심, 구토, 복통 어지럼증 등이 흔히 나타나는 부작용이며 신장(nephrotoxicity)에 무리를 주기도 한다. 알레르기반응으로는 피부 발진, 호산구증 등이 나타나며 때로는 광과민(photosensitivity)도 나타난다. 이외에 말초신경염, 시력장애, 혈액장애, 황달 등도 보고되고 있고, 중추신경 장애증상도 나타난다. 그리고 심장 전도장애는 항생제에 의해 잘 유발되지는 않으나 심장 전도장애로 인해 심실성부정맥 등의 부작용이 나타날 수 있으며, 드물게 저혈압을 유발할 수도 있다. 임산부에겐 사용할 수 없는 단점이 있다.

Ciprofloxacin은 발작과 정신적 불안감이 있는 환자에게는 부작용 때문에 사용이 제한되고, moxifloxacin은 항균력은 우수하지만 심부전의 부작용 확률도 높아진 게 단점이고 위장장애가 매우 심하다. 그 밖의 부작용 중 가장 빈도 높은 부작용은 발목의 힘줄이 파열되어 걸을 수 없게 되는 아킬레스 건(Achilles tendon) 파열(rupture)로 사례가 계속 증가하고 있다.

조유희/차의과학대학교

하남출/서울대학교