텔로머레이즈
[ telomerase ]
텔로머레이즈(telomerase)는 텔로미어(telomere)의 3 '말단에 텔로미어 반복 서열을 부가하는 RNA를 포함하는 리보뉴클레오단백질(ribonucleoprotein)이다. 텔로머레이즈가 텔로미어를 길게 할 때는 자체 RNA 분자(예: Trypanosoma brucei에서 3'-CCCAAUCCC-5 ')를 주형으로 DNA를 생성하기 때문에 일종의 역전사효소(reverse transcriptase)라 할 수 있다. 텔로미어는 진핵생물의 염색체의 말단에 존재하는 반복적인 서열인데, 선형(linear)의 진핵생물 DNA가 복제될 때마다 끝부분이 유실되어 유전자가 줄어들거나 염색체들끼리 융합하는 것을 막아주는 역할을 한다. 따라서 이러한 텔로미어의 길이를 유지하는 텔로머레이즈는 염색체 및 DNA의 항상성 유지에 필수적이다. 텔로머레이즈는 정상 줄기세포(stem cell)와 대부분의 암세포에서 활동적이다. 하지만 대부분의 체세포에는 일반적으로 활성이 없거나 매우 낮아서 일반 세포가 일정 정도로 분열이 되면 세포노화(cellular senescence) 과정으로 접어들도록 한다.
목차
텔로머레이즈 발견의 역사
진핵생물에서의 텔로미어 단축에 대한 보완 기전은 1973년 알렉세이 올로브니크프 (Alexey Olovnikov)가 텔로미어가 노화 및 암과 관련한다는 가설을 수립함으로써 제안되었다. 이후 1984년 캐롤 그라이더 (Carol W. Greider)와 엘리자베스 블랙번 (Elizabeth Blackburn) 연구진이 짚신벌레의 일종(Tetrahymena)에서 텔로머레이즈의 활성을 발견하였다. 이들은 이 공로로 잭 쇼스택 (Jack W. Szostak)와 함께 2009 년 노벨 생리의학상을 수상했다. 세포 노화와 암에서의 텔로미어와 텔로머레이즈의 역할은 생명공학회사인 제론 (Geron)사의 과학자들이 인간 텔로머레이즈의 RNA 부분과 단백질 부분을 클로닝하고, TRAP(Telomerase Repeat Amplification Protocol) 이라는 PCR 기반 텔로머레이즈의 활성화 분석법을 사용하여 각종 암에서 텔로머레이즈의 활성을 측정함으로써 확립되었다.
텔로머레이즈의 작동 기전
텔로머레이즈는 RNA부분인 TERC와 단백질 부분인 TERT(telomerase reverse transcriptase)로 이루어져 있다. 텔로머레이즈의 TERC RNA 부분을 주형으로 하여 TERT는 6개의 뉴클레오티드 반복 서열의 DNA를 염색체의 3’말단에 지속적으로 합성하여 부가하는데, TERC 부분에 반복되어 겹치는 서열이 존재함으로 인하여 지속적인 부가가 가능하다. 예를 들어 그림 1에서 보는 바와 같이 텔로미어의 반복서열이 5'-TTAGGG이며 TERC의 주형 영역이 3'-CAAUCCCAAUC-5 '인 경우를 보자. 이 경우 위에서 두번째 세번째 그림에서 볼 수 있듯이 TERC의 3’-CAAUC까지 텔로미어와 상보적 결합을 수행하고 그 뒷부분인 CCAAUC-5’를 주형으로 하여 5’-GGTTAG-3’의 DNA를 텔로미어 서열에 부가하게 된다. 이후 위로부터 네번째 그림처럼 텔로머레이즈가 오른쪽으로 옮겨가서 다시 위로부터 두번째 세번째의 과정을 반복한다. 이런 식으로 텔로미어가 계속 길어지게 된다. 이후 충분히 길어진 텔로미어는 DNA 중합효소(DNA polymerase)의 주형이 될 수 있고, 위로부터 다섯번째 그림처럼 DNA의 이중 가닥(double strand) 중 다른 사슬이 합성된다.
그림 1. 텔로머레이즈(telomerase)의 작동 모식도(출처: 위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/Telomerase#/media/File:Working_principle_of_telomerase.png ), 텔로머레이즈가 보유하고 있는 텔로머레이즈 RNA와 상보적인 텔로미어의 3’ 끝부분과 결합함(Telomerase binds to 3’ flanking end of telomere that is complementary to telomerase RNA), 이 RNA를 주형으로 하여 염기들이 더해짐(Bases are added using RNA as template), 텔로머레이즈가 이동함(Telomerase relocates), 두번째 단계가 반복됨(Second step is repeated), DNA 중합효소가 래깅스트랜드에 DNA를 상보적으로 합성함(DNA polymerase complements the lagging strand)
관련용어
텔로머레이즈(telomerase), 텔로미어(telomere), 리보뉴클레오단백질(ribonucleoprotein), 역전사효소(reverse transcriptase), 줄기세포(stem cell), 세포노화(cellular senescence), TRAP(Telomerase Repeat Amplification Protocol), TERC, TERT(telomerase reverse transcriptase), DNA 중합효소(DNA polymerase), 이중 가닥(double strand)
참고문헌
Molecular Biology of the Gene, Seventh Edition (Watson et al., Pearson)