독소

살아있는 세포나 생명체가 생산하는 독성물질을 독소라 한다. 인공적인 방법으로 합성된 독성물질은 제외된다. 유기화학자 루드위그 브리거(Ludwig Brieger)가 처음으로 이 용어를 사용하였다. 독소는 작은 분자나 펩타이드 혹은 단백질이 될 수 있으며 생체조직이 이를 흡수하거나 접촉하면 세포 수용체나 효소와 같은 생물학적 거대분자와 상호작용하여 질병을 일으킨다. 독소의 종류는 벌침에서부터 극미량으로도 사람을 죽일 수 있을만큼 치명적인 보툴리눔 독소까지 종류가 다양하다.

생독소(biotoxin)는 생명체로부터 기원된 독소를 말한다. 생독소는 다시 동물성 생독소(animal biotoxins), 식물성 생독소(plant biotoxins), 작은 식물성 생독소(phytotoxins), 균류 생독소(fungal biotoxins), 진균독소(mycotoxins) 세균성 생독소(microbial biotoxins)로 나뉜다. 생독소의 주된 두가지 기능은 다음과 같다. 첫 째는 포식이다. 거미나 뱀, 전갈은 사냥감을 포식하기위해 생독소를 생성해 먹이를 마비시키나 죽인다. 둘 째는 방어이다. 벌이나 개미들은 포식자로부터 자신을 보호하기위해 생독소를 생성해 분비한다. 그외에 다양한 생독소가 존재한다. 동물의 신경계에 작용하는 신경독소(neurotoxin)과 근육조직의 손상을 유발하는 마이오톡신(myotoxin), 특정 종류의 세포에게만 작용하는 세포독소(cytotoxin) 등이 있다.

많은 독소들은 세포외액(extracellular fluid)으로 유출되거나 배출되기 때문에 다른 병독성 인자에 비해 상대적으로 분리·정제하기 쉽다. 현대 생화학 및 분석기술의 발달로 인하여 독소의 작용기전과 작용 효과에 따른 작용기점이 밝혀졌으며, 독소의 다양한 특성과 작동 방식 또한 자세히 밝혀졌다. 독소들은 매우 특징적인 작동 방식과 확실한 작용 대상을 가지고 있기 때문에 다양한 세포 내 신호전달 경로나 물질대사 처리 과정 등을 연구하기 위한 도구로서 활용되기도 한다. 또한 많은 수의 독소는 물리적 비활성화 또는 단백질 변성 처리 등을 통하여 백신으로 사용되기도 하며, 독소 자체를 특정 질병을 치료하는 데 사용하기도 한다.

목차

세균성 독소는 그 구조와 활성뿐만 아니라 독소가 피해를 주는 숙주의 세포 종류까지 매우 큰 다양성을 가지고 있다. 세균성 독소의 명명법은 이런 다양성을 대변한다. Pseudomonas aeruginosa(녹농균)의 exotoxin A와 같이 어떤 독소는 단순한 알파벳으로 명명되기도 하며, Clostridium perfringens에 의해 생성되는 a-, b-, d-, e-toxin와 같이 발견된 순서나 분리 및 동정된 순서대로 로마자 표기로 명명되기도 한다. 또한 신경세포에 작용하는 neurotoxin, 간 세포에 작용하는 hepatotoxin, 심장세포에 작용하는 cardiotoxin, 장내 세포 및 장내 점막에 작용하는 enterotoxin 등과 같이 독소가 작용하는 표적세포의 종류에 따라 명명되기도 한다. Vibrio cholerae가 생성하는 cholera toxin (CT), Shigella 종이 생성하는 shiga toxin (ST), Corynebacterium diphtheriae가 생성하는 diphtheria toxin (DT), Clostridium tatani가 생성하는 tetanus toxin (TeNT), Clostridium botulinum이 생성하는 botulinus toxin (BoNT) 등과 같이 독소를 생성하는 세균의 종에 따라 명명되기도 한다. 그 외에도 독소의 효소활성능이나 생화학적 특성에 기초하여 명명하기도 한다.

이런 다양한 명명을 가진 독소들은 그 작동 원리에 따라 내독소(endotoxin), 외독소(exotoxin)로 크게 분류되며, 외독소는 제1종, 제2종, 제3종으로 다시 분류된다. 외독소는 세균이 생산·분비하는 단백질 독소이다. 제1종으로 분류되는 독소는 표적 세포의 표면에 부착하지만 표적 세포의 내부로 이동되지 않고 표적세포의 외부에서 활성을 가진다. 제2종 독소는 진핵 세포의 세포막에 작용하여 표적세포의 세포막을 파괴하거나 약화시키며, 제3종 독소는 2종류의 기능적인 단백질 단위로 구성된 A-B 독소이다.

내독소는 그람음성세균의 세포막 구성물질로 이루어져 있으며, 세균이 사멸할 때 배출되는 세균의 세포막 구성 물질이 면역세포와 반응하여 숙주에게 독성을 일으킨다. 그람음성세균의 세포막에 존재하는 Lipopolysaccharide (LPS)는 다당류사슬, lipid A로 알려진 지질기로 구성된 대표적인 체내독소이며(그림 1), LPS 결합 단백질LPS-binding protein에 결합하여 Toll-like receptor (TLR)를 통해 숙주의 면역반응을 유도하고 심각한 염증을 유발하여 숙주세포와 조직에 손상을 준다. 전신성 세균 감염 치료 시, 항생제 사용에 의해 세균이 사멸하고 그에 따른 세포막 구성물질이 대량으로 생성되어 병을 악화시키기도 한다. 일부 병원균은 성장 단계에 따라 세포막 구성물질을 외부로 배출하기도 한다. 백일해의 원인균 Bordetella pertussis는 세포막의 peptidoglycan에서 분리된 저분자량의 glycopeptide를 배출한다. 이 저분자량의 glycopeptide는 Bordetella tracheal cytotoxin(TCT)으로, 기관지의 섬모세포의 섬모운동을 억제하고 염증성 cytokine 생성을 유발한다. 섬모운동이 억제됨에 따라, 기관지 내의 점액과 세균 및 염증 반응의 부산물들이 축적된다. 이를 배출하기 위한 격렬한 기침이 유발된다.

그림1. 그람음성세균의 endotoxin (lipopolysaccharaide, LPS) (출처: 한국미생물학회)

세포막 파괴성 독소membrane disrupting toxin(제2종 독소)

세포막 파괴성 독소는 숙수세포의 세포막의 내구성에 영향을 미쳐 숙주세포의 사명을 유발하는 독소이다. 세포막 파괴성 독소는 두 가지 역할을 한다. . 이 독소의 주 역할은 숙주세포를 사멸시키는 것이며, 침투성 세균은 이 독소를 이용해 숙주의 대식세포의 대식작용을 회피하고 표적세포의 세포질 내로 침입한다. 세포막 파괴성 독소는 단백질 독소이며, 두 종류가 있다. 한종류는 숙주의 세포막에 공동(pore)을 형성한다. 표적세포의 세포질 삼투압은 표적세포 외부환경의 삼투압보다 매우 크기 때문에 채널에 의한 표적세포의 공동을 통하여 외부환경에 존재하는 수분이 표적세포의 내부로 급격히 유입된다. 표적세포는 갑자기 들어온 대량의 수분의 압력을 버티지 못하고 파괴되어 사멸하게 된다. 표적세포의 세포막에 공동을 형성하는 공동형성독소(pore forming toxin)들은 구조의 특성에 따라 다시 분류된다. α-공동형성독소(α-pore forming toxin)는 수용성의 α-helix 구조를 형성하는 경향이 강하며, 표적세포의 세포막에 이 α-helix를 이용하여 공동을 형성한다. β-공동형성독소(β-pore forming toxin)는 β-sheet 구조로 이루어진 수용성 단백질 독소이며, 표적세포의 세포막에 β-barrel을 형성하여 공동을 만든다. 공동형성독소가 표적세포의 세포막에 삽입되는 기전은 종종 산성도에 의해 유도된다. 낮은 산성도는 공동형성독소의 대규모 구조 변화를 일으키고, 변화된 구조의 독소는 세포막에 삽입되기에 최적의 상태를 띄게 된다. 다른 종류의 공동형성독소 세포막 인지질(phospholipid) 층의 안정성을 망가트리는 효소이다. Phospholipase, hemolysin, cytolysin 등 여러 종류가 있으나, 이들의 작용기전은 공통적으로 모두 숙주의 표적세포 세포막의 인지질 층을 분해하여 세포막을 파괴하는것이다.

A-B 독소는 보통 두 가지 기능적 단백질 도메인이나 단위체subunit로 구성되어 있다. 활성부(A)는 효소활성을 가지고 있는 독성을 띄는 단백질이며, 결합부(B)는 표적세포의 세포막 표면의 분자와 결합하여 A부를 표적세포의 세포질 내로 운반시켜 주는 역할을 하는 단백질이다(그림 2). 가장 단순한 형태의 A-B 독소는 단일 polypeptide 내에 하나의 결합부와 하나의 활성부가 형성되어 있는 구조이다. 그러나 대부분의 A-B 독소는 독성을 나타내는 과정 동안 단백질 절단에 의해 결합부와 활성부가 분리된다. 결합부로부터 활성부가 분리되는 과정은 A-B 독소의 종류에 따라 활성부가 활성을 띄는 필수적인 요소가 되기도 한다. 좀 더 복잡한 형태의 A-B 독소는 다중 A-B 독소로서, 분리된 하나의 활성부와 여러 개의 결합부로 구성된 형태를 가진다. 이런 독소는 활성부가 독소의 나머지 부분과 비공유결합을 통해 결합하고 있으며, 활성부가 표적세포 내부로 이동될 때 결합이 해제된다. A-B 독소가 표적세포와 결합하고 세포 내부로 침투할 때, 결합부는 표적세포 표면의 특정 표면 분자와 결합한다. 결합부가 표적세포의 표면 분자와 결합할 때 사용되는 표적세포의 분자는 일반적으로 표적세포 표면의 당단백질 또는 당지질의 탄수화물(carbonhydrate) 부분이지만 일부 A-B 독소의 결합부는 표면의 단백질과 결합한다. 결합부가 활성부의 운반자 역할을 하는 만큼, A-B 독소의 표적세포 특이성은 활성부가 아닌 결합부에 의해서 결정된다. 결합부가 표적세포와 결합한 뒤, 활성부가 표적세포의 내부로 유입되는 과정을 전위(translocation)라고 한다. 몇몇 경우에, A-B 독소가 표적세포에 결합한 뒤 활성부가 세포질내로 유입되기 전에 세포내이입(endocytosis) 작용을 통하여 세포 내부로 운반된다. 운반된 A-B 독소는 세포 내 액포에 쌓이게 되고, 액포 내의 낮은 산성도에 의해 활성부와 결합부가 분리된다. 활성부는 액포의 막에서 나와 독성을 나타내게 된다. 전위 과정은 매우 복잡한 과정이며, 표적세포의 표면에 결합하는 것뿐만 아니라, 공동을 형성하여 활성부를 전달하는 경우도 있다. 표적세포의 세포질 내부로 유입된 활성부는 효소활성을 가지며 독성을 띠게 된다. A-B 독소의 종류에 따라 활성부의 독성이 표적세포의 단백질에 의해 활성화되는 경우도 있다. A-B 독소들의 표적세포의 종류는 결합부에 결정되기 때문에 다르다. 그러나 대부분의 활성부는 같은 효소반응을 촉매한다. 대부분의 A-B 독소의 활성부는 ADP ribosyltransferase활성을 갖고 있다. 표적세포의 내부에서 이들은 NAD의 ADP ribosyl기를 다른 단백질로 옮겨 준다. 활성부에 의해 ADP-ribosylation된 숙주 단백질은 비활성화되거나 비정상적인 기능을 하게 된다 . 어떤 숙주 단백질이 ADP ribosylation되느냐에 따라서 표적세포가 나타내는 증상이 달라진다. C. diphtheriae의 diphtheria toxin (DT)의 활성부는 진핵 숙주세포의 단백질 합성에 필수적인 역할을 하는 단백질인 elongation factor-2 (EF-2)에 ADP-ribosylation을 일으킨다. 활성부에 의해 EF-2에 부착된 ADP-ribosyl기로 인해 EF-2의 기능은 비활성화되고, 표적세포는 단백질 합성이 불가능해져 사멸에 이르게 된다.

이와 반대로 V. cholerae의 cholera toxin (CT)의 결합부는 장내 상피세포 표면에 발현된 ganglioside GM1 receptor에 결합하여 활성부를 장내 상피세포 내부로 유입시킨다. 활성부는 표적세포 내의 cyclic AMP의 양을 조절하는 GTP-결합 단백질에 ADP-ribosyl기를 부착시킨다. 이에 따른 Cylclic AMP의 양적 변화로 인하여 표적세포의 이온농도 조절기능이 상실되고 대량의 수분이 세포에서 외부로 빠져나가게 되어 심각한 설사를 일으킨다. 모든 A-B 독소의 활성부가 ADP-ribosylation 반응을 유도하는 것은 아니다. Shiga toxin (ST)의 활성부는 표적세포의 ribosomal RNA 분자를 분해하여 단백질 합성을 억제하고 세포를 사멸에 이르게 한다.

그림2. A-B 독소의 작용 기전 (출처: 한국미생물학회)

이은진/고려대학교 

최경희/원광대학교

1. 한국미생물학회. 미생물학. 2017.

2. 'toxin' at Dorland's Medical Dictionary.

3. 'toxin - Definition from the Merriam-Webster Online Dictionary'. Retrieved 13 December 2008.

4.

5. 'biotoxin - Definition from the Merriam-Webster Online Dictionary'. Retrieved 13 December 2008.

6. 'biotoxin' at Dorland's Medical Dictionary.

7. Proft T (editor) (2009). Microbial Toxins: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-44-8.