리소좀

거대분자를 가수분해시키는 효소들이 막으로 둘러싸여 있는 세포소기관

목차

리소좀은 거대분자를 가수분해시키는 효소들이 막으로 둘러싸여 있는 세포소기관이다. 리소좀에는 60여 종의 가수분해 효소가 있다. 단백질 분해 효소 (프로테아제), 지질 분해효소, 인지질 분해효소, 설파타아제 (sulfatase) 등이 대표적인 것들이다. 이들 모두는 산에서 작용하는 산성 가수분해효소이다. 그 이유는 리소좀 내부의 pH가 4.5 ~ 5.0으로 산성이기 때문이다. 리소좀 가수분해 효소에 의해 거대분자의 가수분해가 일어나면 그 산물은 전달 단백질을 통해 세포질로 이동하여 재활용된다. 리소좀은 막으로 둘러싸여 있기 때문에 세포질의 단백질은 리소좀안에 있는 가수분해 효소에 의한 손상을 입지 않을 수 있다. 또한 세포질의 pH는 7.2이므로 리소좀 가수분해 효소의 활성은 세포질 내에서는 크지 않다. 리소좀의 가수분해 효소는 소포체 (endoplasmic reticulum)에서 생산되어 골지체 (Golgi complex)를 거쳐 리소좀으로 운반된다. 이때 골지체에서 6-인산 만노스 (mannose-6-phosphate) 기를 단백질에 tag 하면 그 tag를 매개로 하여 리소좀 등 산성의 세포소기관에 정렬시킨다 (sorting). 즉 골지체막에 있는 mannose-6-phosphate 수용체가 mannose-6-phosphate를 인지하여 운반 소체를 형성하고 엔도솜 또는 리소좀으로 운반한다. 엔도솜 또는 리소좀과 융합되면 pH가 낮아져서 mannose-6-phosphate와 mannose-6-phosphate 수용체가 서로 분리되어 리소좀 효소는 엔도솜 또는 리소좀 내강으로 진입하고 mannose-6-phosphate 수용체는 다시 골지체로 복귀한다 (1, 2).

리소좀은 벨기에의 Christian de Duve에 의해 발견되었다. Christian de Duve는 인슐린의 작용을 연구하던 중 인슐린에 의해 조절되고 포도당신생성 (gluconeogenesis)에 중요한 효소인 포도당 6-인산 분해효소 (glucose-6-phosphatase)의 활성이 세포질에서 예상보다 매우 낮음을 관찰했다. 그 시료를 우연히 냉장 상태로 수 일간 방치하였을 때 포도당 6-인산분해효소 활성이 급격히 상승함을 관찰했다. 그는 이 현상을 포도당 6-인산 분해효소가 막으로 둘러싸인 구조에 갇혀 있다가 세포질로 유출되는 것으로 생각하고 추후의 실험과 전자현미경 사진 등으로 막으로 둘러싸인 구조를 입증하고 이를 리소좀이라고 명명하였다. Christian de Duve는 이 발견으로 1974년 노벨 의학상을 받았다. 

리소좀은 0.1 ~ 1.2 μm의 크기이며 단일 막 (single membrane)에 의해 싸여있다. 리소좀의 막 단백질은 고도로 당화 (glycosylation)되어 있기 때문에 리소좀 가수분해 효소로부터 보호된다. 리소좀 내부의 pH가 4.5 ~ 5.0으로 산성으로 유지되는 것은 액포성 ATPase (vacuolar ATPase, vATPase)의 역할 때문이다. 이 v형 ATPase는 미토콘드리아의 ATPase, 즉 F형 ATPase와 비슷하나 H⁺를 세포소기관내로 펌프질한다는 점에서 F형 ATPase와 작동 방향이 반대이다. 여러 가지 종류의 도입 단백질 (import protein)에 의해 리소좀 가수분해 효소의 기질이 되는 거대분자가 리소좀 안으로 도입되면 리소좀내의 카뎁신 (cathepsin) 등을 위시한 효소에 의해 기질의 가수분해가 일어난다.  

리소좀은 다른 세포소기관과 융합할 수 있다. 즉 세포내도입 (endocytosis)가 일어난 후 후기 엔도솜 (late endosome)으로 진행하면 리소좀이 후기 엔도솜과 융합을 하여 엔도리소좀 (endolysosome)를 형성하게 된다. 그 후 리소좀 가수 분해 효소 등에 의해 엔도솜 내부의 물질 즉 세포내도입된 물질 (endocytosis된 물질)들이 가수분해된다 (그림 1). 골지체에서 생성된 리소좀을 일차 리소좀 (primary lysosome)이라고 하고 일차 리소좀이 엔도솜이나 식세포소체 (phagosome)와 융합한 것을 이차 리소좀 (secondary lysosome)이라고 한다. 이차 리소좀은 리소좀내의 분해효소를 세포질 내로 또는 원형질막 밖 즉 세포 밖으로 분비한다 (그림 1). 

그림 1. 리소좀 (Lysosome)의 전자현미경 사진. 리소좀에는 가수분해 효소 또는 엔도솜이나 대식소체와 융합 후에 여러 단백질 물질들이 풍부하게 되어 전자밀도 (electron density)가 증가하므로 검은 색으로 보이게 되고, 특히 이차 리소좀의 경우는 불균일하게 (heterogeneous)하게 보인다 (출처: GettyimagesKorea)

리소좀의 가수 분해효소의 이상 또는 리소좀 도입 단백질의 이상 등으로 리소좀의 기능이 정상적으로 작동하지 못할 때 여러 가지 질환이 초래되며 특히 리소좀내에 여러 가지 거대 분자가 축적된다. 이러한 질환을 리소좀 축적 질환이라고 한다. 가장 흔한 것은 고쉐병 (Gaucher’s diasese)으로 글루코세레브로시다제 (glucocerebrosidase)의 이상으로 글루코실세라미드 (glucosylceramide)가 축적된다. Arylsulfatase A 이상에 의한 metachromatic leukodystrophy, a-glucosidase 이상에 의한 글리코겐 저장 질환 (glycogen storage disease)인 Pompe 씨 병, b-hexosaminidase 결핍에 의한 테이-삭스 병 (Tay-Sachs disease), a-galactosidase 결핍에 의한 파브리 병 (Fabry disease), transient receptor potential cation channel, mucolipin subfamily 1 (TRPML1)의 이상으로 발생하는 4형 뮤코지질증 (mucolipidosis type IV), alpha-L iduronidase 이상으로 glycosaminoglycans이 축적되어 발생하는 Hurler 씨 병 (1형 뮤코다당증, type 1 mucopolysaccharidosis), iduronate-2-sulfatase의 이상으로 발생하는 Hunter씨 병 (2형 뮤코다당증) 등도 리소좀 축적 질환에 속하며 이외에도 많은 리소좀 축적 질환이 있다. 

액포는 동물세포의 리소좀에 해당하는 식물의 세포소기관이다. 액포는 식물세포, 진균류 (fungus) 또는 효모 (yeast)에 존재하는 막으로 둘러싸인 세포소기관으로 크기는 일반적으로 세포 전체 용적의 30% 정도를 차지한다. 그러나 주위 환경과 세포가 필요로 하는 정도에 따라 크게 변하여 세포 부피의 90%를 차지하기도 한다. 주로 물과 유기물질, 전해질로 구성되어 있으며 때에 따라 세포가 탐식한 고형 물질 (solid component)를 함유하기도 한다. 가수분해 효소를 가지고 있지만 물질 분해 이외에도 영양소의 저장소로의 역할도 하고 쓰고 남은 폐기물을 저장하기도 하고 세포의 삼투압, 부피, pH 조절에도 중요한 역할을 한다. 기타 세포의 수분 함량 조절, 유해 성분의 구획화 및 제거 또는 외부 배출, 성장, 발아 시에 필요한 에너지 저장 등에도 관여한다. 발아 시에는 액포에 저장되어 있던 단백질을 분해하여 발아에 필요한 아미노산을 생성한다.

최근에 자가포식 (autophagy)의 기전과 기능이 밝혀지면서 리소좀 연구는 커다란 전가를 맞게 되었다. 자가포식은 세포 내 영양소가 부족한 경우 세포 내에서 불필요하거나 노화된 단백질을 선별적으로 분해하거나 일반적인 단백질을 무작위적으로 분해하여 세포 내에 부족한 아미노산을 보충해 주는 과정이다. 그뿐만 아니라 자가포식은 미토콘드리아 (mitochondria), 소포체 (endoplasmic reticulum), 페록시좀 (peroxisome) 등 여러 세포소기관 (organelle)이 손상을 입었거나 노화되었을 때 그런 세포소기관을 분해하고 새로운 세포소기관으로 재생해준다.     

자가포식은 크게 4단계로 나뉜다. 단계 1은 자가포식소체 유도단계 (autophagosome nucleation)이고 단계 2는 자가포식소체 연장 (autophagosome elongation) 단계이다. 1, 2단계에서 자가포식소체가 완성되면 단계 3으로 접어드는데 자가포식소체가 리소좀과 결합을 하여 자가포식리소좀 (autophagolysosome)을 형성하게 된다. 이 자가포식리소좀 내부에서 리소좀의 여러가지 효소에 의해 자가포식소체내의 여러 단백질 또는 세포소기관의 분해가 이루어진다 (그림 2). 마지막 단계 4에서는 자가포식성 리소좀의 기능이 수행된 후 그로부터 리소좀이 재생된다. 이 4단계를 거침으로써 순환 회로 (cycle)를 형성하게 되고 원래의 리소좀의 기능이 회복된다 (3).     

이상에서 보듯이 자가포식에서 리소좀의 역할은 매우 중요하며, 그간 세포의 종말 처리장으로 생각해 왔던 리소좀이 여러 세포소기관의 재생에 중요하다는 것을 말해주고 있다. 이러한 기전의 발견은 주로 효모 (yeast) 모델을 통해 이루어졌으며, 이 발견으로 일본의 Ohsumi는 2016년 노벨 의학상을 받았다.   

그림 2. 자가포식. 자가포식은 4단계로 일어난다. 1 단계 및 2 단계에 의하여 분리막 (isolation membrane)의 형성이 일어나고 2 단계까지 완료되면 자가포식소체 (autophagosome)가 완성되어 구형을 이룬다. 자가포식소체는 리소좀과 융합하여 자가포식리소좀소체 (autophagolysosome)를 형성하고 자가포식리소좀소체 내부에서 리소좀 효소에 의해 단백질 분해가 일어나는 것이 단계 3이다. 마지막으로 단백질 분해가 다 끝나면 자가포식리소좀으로부터 리소좀이 재생되는 단계 4가 일어난다.  

인산 만노스(mannose-6-phosphate), 엔도솜(endosome), 자가포식(autophagy), 자가포식리소좀소체(autophagolysosome)