항바이러스제

항바이러스제(antivirals)는 바이러스에 의한 감염질환을 치료하기 위해 체내에 침입한 바이러스의 작용을 약화 혹은 소멸시키기 위해 사용하는 약물을 의미한다. 바이러스는 독자적인 물질 대사가 없고, 숙주체계를 이용하여 복제하기 때문에 바이러스의 생활사가 명확히 알려지고 숙주와는 다른 체계를 가지고 있는 경우에만 항바이러스제 개발이 가능하다. 일으키는 질환의 파급효과가 크거나 역전사 효소처럼 숙주에는 존재하지 않는 효소를 가지고 있는 바이러스를 중심으로 항바이러스제가 개발되어왔기 때문에 질환군에 따라 항바이러스제를 구분하는 것이 일반적이다. 대표적인 분류으로 1) 유행성독감 치료제, 2) Herpes 치료제, 3) B형간염 치료제, 4) AIDS 치료제를 들 수 있으며, 대부분의 바이러스 질환에 폭넓게 사용되는 약물도 존재한다. 항바이러스제는 바이러스를 억제하기 위해 바이러스 증식의 5 가지 기본 단계인 1) 숙주 세포 내로의 부착 및 침투, 2) 탈피(uncoating)을 통한 바이러스 유전체의 방출, 3) 새로운 바이러스 성분의 합성, 4) 합성한 구성 요소를 이용한 바이러스 입자 조립, 5) 숙주 세포로부터 조립된 입자의 방출 중 한 가지 단계에 작용한다.

목차

유행성 독감은 Influenza A 및 Influenza B 두 그룹의 바이러스에 의해 유발된다. Influenza 바이러스는 mRNA 역할을 하지 못하는 음성 단일가닥 RNA를 유전체로 가지며, RNA와 더불어 RNA 복제효소가 세포 내로 방출되어 RNA를 복제하여 새로운 바이러스 입자에 필요한 유전체와 단백질 을 만든다.

탈피(uncoating) 저해제

탈피 저해제는 바이러스가 숙주세포 감염 후 외피를 벗는 탈피과정을 방해하여 바이러스의 증식을 억제한다. 이 계열의 약물로는 amantadine, rimantadine이 있다.

Neuraminidase 저해제

Neuraminidase는 influenza 바이러스 표면에 존재하는 항원이며, 증식한 바이러스가 숙주세포에서 방출될 때 숙주세포의 수용체와 연결되어 있는 상태의 끝부분에 존재하는 sialic acid를 절단하는 효소이다. 이 효소가 저해되면 숙주세포로부터 바이러스 입자의 방출이 감소되고 바이러스 응집체의 형성이 증가하며, 바이러스가 주변세포로 재감염되어 확산되는 것이 억제된다. 이 계열의 약물로는 oseltamivir, zanamivir가 있다. Oseltamivir는 Tamiflu라는 상품명으로 시판되는 약물로 경구투여가 가능하고 Zanamivir는 Relenza라는 상품명의 흡입제로 사용된다. Influenza가 발병한지 30시간 이내에 복용하면 두 약물 모두 질환 기간을 단축시킬 수 있다.

Herpes 바이러스는 생식기 포진, 수두, 망막염 등의 질병을 일으키는 이중가닥 DNA 바이러스다. 바이러스 입자가 세포막에 부착되어 탈피한 후 바이러스 DNA는 핵으로 전달되어 바이러스 mRNA로 전사된다. Herpes 바이러스 치료약물은 대부분 DNA 복제를 방해하여 증식을 억제하는 기전을 가진다.

Vidarabine

vidarabine (Ara-A)은 adenine nucleoside 유사체로 ribose 대신 arabinose를 지닌 화합물이다. 이 약물은 생체 내에서 adenosine kinase에 의해 triphosphate 형태로 전환된 뒤 DNA polymerase의 활성을 저해하거나 DNA 복제시 삽입되어 유전자의 구조 변화를 유도함으로써 항바이러스 효과를 나타낸다.

Acyclovir, cidofovir

acyclovir는 nucleoside의 당 부분에 환형 ribose 대신 비환형 구조를 가지는 약물로 herpes 바이러스의 thymidine kinase (TK)에 의해 acyclo-GTP로 전환된 후, herpes 바이러스의 DNA polymerase에 의해 dGTP와 경쟁적으로 바이러스 DNA에 삽입되어 DNA 복제를 종료시킨다. 바이러스의 TK는 숙주세포의 TK보다 높은 효율로 acyclovir를 acyclo-GTP로 전환시키며, 바이러스 DNA polymerase에 대한 acyclo-GTP의 친화도 또한 숙주 DNA polymerase에 비해 100배가량 높아, 감염된 세포에만 효율적으로 작용한다. Cidofovir는 cytosine nucleotide 유사체로 세포내 효소에 의해 acyclo-CTP로 전환되어 dCTP와 경쟁적으로 바이러스 DNA에 삽입되어 DNA 복제를 종료시킨다.

Foscarnet

pyrophosphate의 유사체로 DNA polymerase의 pyrophosphate 결합 부위에 결합하여 dNTP의 분해를 억제함으로써 바이러스 DNA 합성을 직접 억제한다. 주로 acyclovir 내성 HSV 및 CMV 감염증에 사용한다.

B형간염 바이러스는 이중가닥 DNA 바이러스이나 가닥 중 하나가 역전사를 통해 합성되는 DNA-RT 바이러스이다. 역전사효소(RT)를 가지는 바이러스이므로 retrovirus와 마찬가지로 역전사효소 저해제가 B형 간염 치료제로 주로 사용되고 있다.

Lamivudine

AIDS 치료제로 개발된 HIV의 RT 저해제인 lamivudine은 저용량에서 HBV의 RT에 대해서도 저해효과를 가진다. 이 약물은 cytidine 유사체로 RT의 기질로 DNA 합성에 사용되어 DNA 합성을 종료시킨다.

Entecavir

guanosine 유사체로 HBV RT 및 DNA polymerase를 저해한다.

Tenofovir

adenine nucleotide의 유사체로 AIDS 치료제로 개발되었으나 현재는 lamivudine 내성 B형 간염의 치료제로도 이용되고 있다.

HIV는 유전체인 이중가닥RNA가 역전사효소(RT)에 의해 DNA로 전환된 후 integrase에 의해 숙주 염색체에 삽입되는 독특한 생활사를 가진다. 이후 DNA로부터 전사를 통해 RNA 유전체를 복제하고, 전구 단백질을 합성한 뒤 protease를 이용하여 여러 개의 바이러스 단백질을 만들어 바이러스 입자를 완성한다. HIV는 독특한 생활사를 가지는 만큼, 다양한 단계를 저해하는 바이러스 특이적인 약제들이 AIDS 치료제로 개발되어 있는데, 주로 RT 저해제, protease 저해제, integrase 저해제 등으로 구분된다. HIV 치료에서 가장 어려운 점은 약제내성이 쉽게 생긴다는 점이고, 이를 극복하기 위해 여러 약제를 동시에 사용하는 칵테일 요법이 널리 사용되고 있다.

NRTI (nucleoside RT inhibitor)

NRTI는 nucleoside 약물로 감염세포의 인산화효소에 의해 3인산형으로 전환되어 DNA 중합과정에 삽입되어 이 과정을 종료시킨다. NRTI들은 숙주세포의 DNA polymerase에비해 HIV RT에 더 강하게 결합한다. HIV RT가 돌연변이를 통해 NRTI 내성을 쉽게 획득하므로 NRTI를 포함하는 칵테일 요법이 많이 쓰이고 있다. 이 계열에 속하는 약물로는 zidovudine (AZT), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC)등이 있다.

NNRTI (non-nucleoside RT inhibitor)

NNRTI는 nucleoside가 아니지만 HIV RT의 활성부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 활성에 영향을 미치는 약물로, efavirenz, rilpivirine이 대표적인 약물이다.

protease 저해제

HIV protease는 Gag 단백질을 절단하여 외피단백질을 생산하는 역할을 하는데 이 과정이 억제되면 바이러스 입자가 조립되지 않는다. 이를 이용하여 protease 저해제인 saquinavir, ritonavir등이 개발되어 사용되고 있다.

integrase 저해제

RT에 의해 역전사된 DNA가 숙주 DNA에 삽입되기 위해 필요한 효소인 integrase를 저해하는 약물이다. Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir 등이 여기에 속한다.

진입저해제

HIV가 세포내에 감염되는 첫 단계인 세포와 바이러스 사이의 융합과정을 억제하는 약물로 peptide인 enfuvirtide가 있다.

조유희/차의과학대학교  

김재욱/국제백신연구소