역전사효소 저해제

역전사효소의 활성을 저해하는 물질로, HBV와 레트로바이러스의 복제에 필수적인 역전사효소를 표적으로 하며, B형간염 및 AIDS 치료제로 개발된 약물들을 의미한다. 대부분은 역전사효소의 기질로 사용될 수 있는 nucleoside 혹은 nucleotide의 유도체이지만(nucleoside/nucleotide reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs), NRTI에 내성을 보이는 바이러스가 등장함에 따라, 최근에는 역전사효소의 활성부위 이외의 자리에 결합하는 non-nucleoside계(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTIs) 저해제도 개발되고 있어, cocktail 요법으로 활용되고 있다.

목차

최초로 승인된 HIV 저해제는 thymidine 유사체로 3‘ 위치에 azide를 지닌 zidovudine(azidothymidine: AZT)이다(그림 1). AZT 개발 이후 3’-OH기가 없는 zalcitabine(ddC)이나 3’-탄소가 황으로 치환된 lamivudine(3TC) 등이 개발되어 있다. NTRI는 감염세포의 인산화효소에 의해 3인산형으로 전환되고 DNA 중합 과정에 삽입되어 중합반응을 종료시킨다. NRTI들은 숙주 세포의 DNA 중합효소에 비해 HIV RT에 100배 정도 강하게 결합한다. 대부분의 NRTI는 경구 투여 시 높은 생체이용률을 보인다(60~90%). 혈장단백질 결합율은 낮은 편이나(34%~38%), 뇌척수액으로 잘 이행하기 때문에 AIDS에 의한 치매 치료에도 유효하다. 낮은 효율이기는 하지만 사람의 DNA 중합효소에도 영향을 미치므로 빈혈, 호중구 감소증, 백혈구 감소증 등의 혈액 이상을 유발할 수 있다. 부작용은 투약 중단과 동시에 대체로 사라지며, 문제가 되는 점은 HIV RT가 돌연변이를 통해 NRTI에 대한 내성을 쉽게 획득한다는 점이다. 이 때문에 NRTI를 포함하는 cocktail 요법이 AIDS 치료제로 많이 쓰이고 있다.

Thymidine 유사체로, 상표명은 Retrovir이다. HIV 치료제로 FDA 승인을 받은 최초의 항레트로바이러스 약물로 부작용은 두통, 열, 메스꺼움, 간손상, 근육손상 및 젖산수치증가 등이 있다.

그림 1. Zidovudine(wikimedia commons)

Cytidine 유사체로 상품명은 Hivid로 현재는 제조가 중단되었다.

Thymidine 유사체로 상품명은 Zerit(XR)이다.

Cytidine유사체로 상품명은 Zeffix, Epivir 등이다. HIV와 B형간염치료제로 사용되는데, 부작용은 메스꺼움, 설사, 두통, 피로감 등이 있다.

그림 2. Lamivudine(wikimedia commons)

Guanosine유사체로 상품명은 Baraclude이다. B형간염에 사용되는 NRTI이며, 부작용은 두통, 메스꺼움, 고혈당 등이 있다.

그림 3. Entecavir(wikimedia commons)

기타 NRTI로는 guanosine 유사체인 abacavir, lamivudine과 구조적으로 유사한 emtricitabine 등이 있다.

숙주세포는 nucleoside 유사체를 nucleotide 유사체로 인산화 시킨다. 이 nucleotide 유사체는 바이러스 및 숙주 DNA에 대한 사슬종결자로 작용하여 항바이러스효과 및 약물독성(부작용)을 일으킨다.

Adenosine nucleotide의 prodrug으로 상품명은 Viread이다. HIV와 B형간염치료제로 승인되었으며, 부작용은 메스꺼움, 발진, 설사, 두통, 우울증 등이 있다.

그림 4. Tenofovir(wikimedia commons)

상품명은 Hepsera, 독성으로 인해 HIV 치료제로는 승인되지 않았지만, B형 간염치료로는 낮은 용량에서 승인되었다.

Nucleoside가 아니지만 HIV RT의 활성부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 allosteric하게 활성에 영향을 미치는 약물로, 1세대인 efavirenz (그림 5)와 2세대인 rilpivirine이 대표적이다. 1세대에 비해 2세대 NNRTI는 내성률이 낮고 독성이 약할 뿐 아니라 체내 반감기가 긴 편이다. NNRTI들은 일반적으로 NRTI와 병용 투여한다. NNRTI의 가장 흔한 부작용은 과민반응이며, 두통, 오심, 구토, 설사, 간기능 이상 등을 유발할 수 있다.

상품명은 Sustiva, Stocrin이며, AIDS 치료제로 승인되었다. 현기증, 기면, 불면증 등의 중추신경 이상을 일으킬 수 있으며, efavirenz/emtricitabine/tenofovir 조합으로 사용되는데, 발진, 메스꺼움, 두통, 피로감 등의 부작용이 나타난다.

그림 5. Efavirenz(wikimedia commons)

기타 NNRTI로는 nevirapine(상품명 Viramune), etravirine(상품명 Intelence), rilpivirine(상품명Edurant) 등이 있다.

조유희/차의과학대학교

하남출/서울대학교