항생제 내성

항생제 내성은 세균이 특정한 혹은 많은 종류의 항생제의 영향을 받지 않고 증식할 수 있는 능력을 의미하며, 크게 세균이 이미 가지고 있는 유전자에 기인하는 내재내성(intrinsic resistance)과, 유전자 돌연변이나 내성유전자의 수평전달(horizontal gene transfer)을 통해 나타나는 획득내성(acquired resistance)으로 구분한다. 수평 전달을 통해 여러 세균으로 전파될 수 있는 내성유전자들을 최근에는 레지스톰(resistome)이라 정의하여, 자연계에 존재하는 내성유전자 전체를 일컫기도 한다. 항생제 내성세균은 항생제가 존재하는 환경에서 감수성세균에 비해 증식할 가능성이 높기 때문에 항생제의 오남용은 레지스톰 유전자의 증폭을 야기한다. 또한 자연계에서는 형질전환, 형질도입, 접합을 통한 유전자의 수평전달이 빈번하게 일어나기 때문에 이미 존재한 내성유전자뿐 아니라 돌연변이에 의한 내성유전자도 널리 전파될 수 있다. 최근에는 여러 가지 항생제에 대한 내성유전자를 동시에 갖게 된 다제내성(multidrug-resistant) 세균도 등장하고 있어 인류의 보건에 중대한 위협이 되고 있다.

목차

항생제가 존재할 때 세균은 다양한 형태의 스트레스 반응을 통해 항생제의 독성으로부터 스스로를 보호한다. 세균이 가지고 있는 다양한 형태의 스트레스 반응은 항생제에 대한 내성으로 나타날 수 있으며, 보편스트레스반응(general stress response)의 일환으로 항생제 내성을 나타내게 된다. 이러한 경우를 포괄적으로 보편내재내성이라 정의하는데, 항산화스트레스반응이나, 긴축반응(stringent response), H₂S 생성, 집락변이체(colony variant) 생성 등이 알려져 있다.

많은 종류의 항생제는 미생물로부터 얻어지며, 이들은 서식환경에서 경쟁하는 다른 세균을 억제하기 위해 분비한다. 항생제를 생산하는 세균이 자신이 생산하는 항생제에 대해서는 내성을 가져야 하므로 내성 유전자를 반드시 가지고 있어야 한다. 대표적인 예로, streptomycin 생산균인 Streptomyces griseus가 가지고 있는 AphD와 clavulanic acid를 생산하는 Streptomyces clavuligerus가 가지고 있는 베타락탐분해효소(β-lactamase)를 들 수 있다. AphD는 streptomycin에 인산기를 전달하여 streptomycin을 불활성화 시키는 효소이고, 베타락탐분해효소(β-lactamase)는 베타락탐계(β-lactams) 물질의 베타락탐 환을 절단하는 가수분해 효소이다. 진화적으로 이들이 어떠한 방식으로 획득되었는지는 알 수 없으나 이와 같은 내성유전자는 자신이 만들어내는 특정 물질에 대해서만 내성을 나타내므로, 특수내재내성으로 정의한다.

현재 항생제 내성에서 가장 중요한 문제는 특수내재내성 유전자가 다른 세균에 전파되거나 혹은 유전자의 돌연변이를 통해 항생제를 생산하지 않는 세균이 내성유전자를 획득하는 경우로, 이러한 방식의 내성을 획득내성이라 정의한다. 현재 다양한 세균에서 베타락탐분해효소가 발견되는 현상은 베타락탐계 항생제의 지속적인 사용과도 무관하지 않으며, 돌연변이에 기인한 분자진화를 통한 획득내성 가능성을 배제할 수는 없지만 기존 내성유전자의 수평이동에 의한 획득내성으로 보는 견해가 많다. 수평이동에 의한 획득내성과는 달리, 돌연변이에 의한 주요 획득내성 기전은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 항생제의 표적을 변형시키는 방식과 항생제의 유효농도를 줄이는 방식이 있다 (그림 1). 항생제의 유효농도를 줄이는 방식으로는 약제의 배출 증가, 약제의 유입 감소, 약제의 불활성화를 들 수 있다. 이 외에도 대사회피를 통해 항생제의 영향을 받는 대사 경로를 우회하기 위해 생리적 특성을 조절하는 기전도 주요 획득내성 기전의 하나로 인식된다.

주로 항생제 표적의 변형으로 항생제와의 친화도를 감소시키는 방식의 내성기전으로 가장 흔한 내성기전이다. 이때 표적이 변형되어도 표적이 가지고 있는 필수적인 기능에는 이상이 없어야 한다. 가장 많이 발견되는 예로, 그람양성세균에서 베타락탐계 표적효소인 페니실린-결합 단백질(penicillin binding protein, PBP)의 돌연변이나 리보솜 RNA 의 메틸화를 들 수 있다. 또한 vancomycin 내성 장구균(VRE)에서는 vancomycin의 표적인 펩티도글라이칸 전구체를 변형하는 내성유전자도 발견되었다.

세포막의 수송단백질을 통해 약제 투과성을 높여 세포질 밖으로 항생제를 배출하는 내성기전이다. 주로 수송단백질의 형태인 약제배출펌프(drug efflux pump)로 한 가지 단백질 (NorA, PmrA, TetA 등)로 구성되거나, 단백질의 복합체로 이루어져 있다. 이들은 약제 배출을 위해 수소이온 농도 구배 에너지 (proton motive force, PMF)를 이용하는 종류(예, Resistance-nodulation-division family, RND; major facilitator superfamily, MFS; multidrug and toxic compound extrusion, MATE; small multidrug resistance, SMR; drug/metabolite transporter, DMT)와 ATP 를 이용하는 종류인 ABC (ATP-binding cassette family) 수송단백질 등으로 구분할 수 있다. Tet 펌프처럼 기질의 범위가 한정된 경우도 있지만, 광범위한 구조의 항생제를 배출할 수 있는 다재내성(multi-drug resistance, MDR) 펌프도 존재한다. 대장균의 MDR펌프인 AcrB는 세포내막에 위치하고 주변세포질에 연결 단백질인 AcrA에 의해 세포외막 체널인 TolC와 연결되어 ArcAB-TolC 복합체를 이루어 다양한 약제를 배출하는 것으로 잘 알려져 있다.

세포막의 비특이적 채널단백질의 발현을 감소시켜 약제의 유입을 줄이는 방식의 내성기전이다. 주로 그람음성세균에서 관찰되며 항생제의 통로로 작용하는 세포 외막 porin의 발현을 감소시켜 약제의 세포질로의 투과성을 낮추어 내성을 가지게 된다. 대표적인 예로, 녹농균의 porin인 OprD는 imipenem 등carbapenem이 높은 효율로 투과되는 것이 알려졌으며, imipenem 내성 녹농균에게서 OprD의 발현이 감소된 돌연변이를 쉽게 찾을 수 있다.

항생제를 분해하거나 변형하는 효소에 의해 항생제의 기능을 불활성화시키는 내성기전이다. 항생제를 분해하는 효소의 대표적인 예는 베타락탐분해효소로 베타락탐계 항생제에 대한 가장 흔한 내성기전이다. 1940년대 등장한 페니실린분해효소(penicillinase)를 비롯하여 베타락탐분해효소는 수 천 가지가 발견되었고 아미노산 서열에 따라 A, B, C, D로 분류하며 항생제 분해능과 베타락탐 환을 가수분해하는 활성부위에서 차이가 있음이 알려져 있다. 약제를 변형시키는 방식의 경우 존재하는데, 아미노글리코시드계(aminoglycosides)의 내성세균에서 발견되었다. 베타락탐분해효소는 모두 베타락탐 환에 작용하여 분해하지만, aminoglycosides 변형효소는 효소에 따라 변형시키는 부위가 다르다. aminoglycosides 변형효소는 aminoglycosides 의 특정 amino기나 hydroxyl기를 변형시킨다.

그림 1. 항생제 내성 기전 - ① 표적변형, ② 약제 배출 증가, ③ 약제 유입 감소, ④ 약제 불활성화 (출처: 한국미생물학회)

조유희/차의과학대학교

차선신/이화여자대학교