아미노글리코시드계

Aminoglycosides(aminoglycoside 계)는 그람음성세균의 단백질 합성을 억제하는 살균형 치료약물로서 방선균인 Streptomyces 와 Micromonospora 속 세균에 의해 생산되는 항생제들을 말한다. 화학적 구조가 복잡하여 대부분 생합성으로 만들어지지만, polyketides (polyketide 계) 항생제와 마찬가지로 합성생물학 기법을 이용하여 생산하거나 개량할 수 있다. Aminoglycosides는 아민이 변형된 형태의 glycoside 구조로 이루어져 있으며 호기성 그람음성 세균과 일부 혐기성 간균에는 살균효과를 보이지만 대부분의 그람양성 세균과 혐기성 그람음성 세균에게는 효과를 나타내지 않는다.

목차

Aminoglycosides는 1944년 Streptomyces griseus에서 분리된 streptomycin을 통해 처음으로 알려졌으며, 1949년 Streptomyces fradiae로부터 neomycin이, 1957년엔 Streptomyces kanamyceticus로부터 kanamycin이 분리되었다. 1963년엔 Micromonospora purpurea에서 gentamicin이 분리되었는데, Streptomyces 속에서 분리된 것과 구분하기 위해 ‘~micin’이란 이름을 사용하고 있다. 1967년 Streptomyces tenebrarius으로부터 tobramycin이 생산된 이후, 1972년 kanamycin의 반합성 산물로부터 amikacin이 생산되었고, 1976년 Micromonospora species에서 분리된 sisomicin의 반합성(半合成) 산물로부터 netilmicin이 분리되었다.

Aminoglycosides는 두 개 이상의 아미노당(amino sugar)이 하나의 aminocyclitol과 연결된 구조를 가지고 있다. 정확한 명명법은 aminoglycoside-aminocyclitols 이지만 편의상 앞부분으로만 축약하여 부르고 있다. 다양한 aminoglycoside의 구분은 한 분자의 aminocyclitol에 결합된 다양한 amino sugar에 따라 이루어지며 현재 알려진 종류로는 streptomycin, kanamycin A, amikacin, tobramycin, dibekacin, gentamicin, sisomicin, netilmicin, neomycin B, neomycin C, neomycin E 등이 있다.

그림 1. Gentamicin A (Wikimedia Commons)

Aminoglycosides는 호기성 그람음성 세균에 대해 농도 의존적으로 빠른 시간 안에 효과를 보이지만, 그람양성 세균이나 혐기성 그람음성 세균에는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. Aminoglycosides 분자가 그람음성 세균의 외부 LPS를 통과하게 되면 능동 수송에 의해 세포막을 지나 세포 내부로 들어가게 된다. 이후, 30S ribosome과 결합하여 단백질 합성을 저해하게 되는데, 결합 위치나 결합 강도, 작용 기전은 aminoglycosides의 종류에 따라 조금 다르다. 예를 들어, 30S ribosome에 streptomycin이 결합하게 되면 개시 tRNA인 formylmethionyl-tRNA가 ribosome에 결합하는 것을 방해하여 번역의 개시를 직접적으로 억제하지만, 대부분의 aminoglycosides는 잘못된 tRNA의 삽입을 안정화함으로써 번역 과정에서 mRNA의 misleading(오역)을 유도한다 (그림 2). 대부분의 단백질합성 억제 항생제들이 정균형(bacteriostatic)인데 비해, aminoglycosides는 살균형(bacteriocidal) 항균제로 분류된다.

그림 2. Aminoglycosides 작용기전 (출처: 조유희/차의과학대)

신독성(nephrotoxicity)과 내이독성(ototoxicity)이 임상적으로 가장 중요한 부작용으로서 aminoglycosides의 복용량은 대부분 이 두가지 부작용을 기준으로 마련되었다.

주요 손상 부위는 근위 신장 세관(proximal renal tube)으로 알려져 있다. 관상세포(tublar cell)의 aminoglycosides 흡수는 칼슘 의존성 능동수송에 의해 이루어지는데, 특정 농도에서 gentamicin과 amikacin은 이러한 흡수 과포화상태에 이를 수 있다고 한다. 신독성의 기전은 명확하지 않으나, 세포 내의 aminoglycoside 축적과 lysosome 안의 phospholipid가 신독성에 연관되어 있다고 알려져 있다. Lysosome 내에 phospholipid가 과도하게 쌓이면 lysosome이 불안정해져 결국 파열되고, 그 결과 산성 가수분해 효소들과 고농도의 aminoglycoside가 cytoplasm 안으로 방출되는데, 이로인해 세포의 기능 교란과 세포 사멸이 유발된다. 이러한 점에서 각각의 aminoglycoside의 부작용은 세포막에 대한 결합 능력 및 세포막 기능저해 능력과 직접적으로 연관된다. 따라서 인지질뇨증(phospholipiduria)은 aminoglycoside의 신독성을 반영할 수 있는 중요한 선지표(early index)가 될 수 있다.

Aminoglycosides 약물의 신독성 강도는 다음의 순서와 같다.

neomycin > gentamicin ≥ tobramycin ≥ amikacin ≥ netilmicin > streptomycin

내이독성은 1945년 streptomycin을 처음 임상실험 했을 때 발견됐다. 이명은 초기에 주로 발생하는 부작용이며 더욱 진행되면 달팽이관의 유모세포 퇴행으로 인해 청력손실로도 이어진다. 주로 고주파 난청(high frequency hearing loss) 이후 저주파 난청(low frequency hearing loss)으로 부작용이 이어진다. 전정기관 내에서 유모세포의 손상은 크리스테(cristae) 끝과 maculae의 striola 영역에서부터 시작되어 전정 수용체 주변부로 진행되어, 균형감각 상실과 운동 장애를 유발한다. Streptomycin은 주로 전정기관에 영향을 주는 반면 amikacin은 달팽이관에, gentamicin과 tobramycin은 두 기관 모두에 영향을 준다.

Aminoglycosides의 달팽이관에 대한 독성은 다음의 순서와 같다

neomycin > amikacin = kanamycin > tobramycin =gentamicin = streptomycin > netilmicin.

전정기관 독성은 다음의 순서와 같다

streptomycin > gentamicin > tobramycin =kanamycin = amikacin = neomycin > netilmicin

조유희/차의과학대학교

하남출/서울대학교