알칼로이드

알칼로이드의 역사

오래 전부터 주술이나 종교적인 믿음으로 치료할 때 사용하는 동식물이나 광물은 그것이 포함하고 있는 활성 성분과 연관지어 생각하지 않았으나, 연금술을 통한 화학적 지식의 축적과 의약품의 과학화로 그들은 병을 치료할 수 있는 성분이 포함되어 있다는 것을 알게 되었다.

그후에 1803년 아편에서 결정성 화합물인 나르코틴을 분리했고, 몇 년 후에 독일에서는 모르핀을 정제하여 모르핀에 염기성이 있다는 것을 규명했으며, 곧이어 알칼로이드라고 알려진 많은 식물성 알칼리를 발견하게 되었다. 1827년에는 솔송나무에서 코니인(고대 그리스 시대의 독약)이라는 피리딘 유도체를 분리했고, 1886년에 알칼로이드를 최초로 합성했다.

일반적으로 알칼로이드는 식물 또는 동물의 물질대사의 생성물로서 최소한 하나 이상의 질소를 포함하는 것이 특징이다.

대부분의 알칼로이드는 그 화학구조가 밝혀지기 전에 천연에서 분리되어 발견자나 출처, 생물학적 효과에 따라 명명하기도 하고, 화학구조에 따라 분류하기도 한다. 어떤 경우에는 천연 알칼로이드가 분해되어 생기는 생성물은 유기화학에서 사용하는 명명법을 따르기도 한다.

알칼로이드의 체내 처리

독성물질은 체내에서 호흡·소변·분변과 함께 변화되지 않은 상태로 배출되거나, 독성이 적은 물질로 변화되거나, 다른 물질과 결합되어 쉽게 제거되는 생성물이 된다.

탐닉성이 있는 것은 탐닉성이 없는 것보다 콘주게이트된 물질을 더 많이 배설하는데, 모르핀은 3가지 경로에 의해 배설된다. 모르핀의 질소에 붙어 있는 메틸기의 탄소를 방사성 동위원소인 탄소-14(¹⁴C)로 치환했을 때 방사성 동위원소의 비율은 폐에서 나오는 이산화탄소에서 많이 나타난다. 헤로인은 작용기에 쉽게 접근해 활성화되며 코카인은 소변에 소량 나타난다.

생태계 내 분포

알칼로이드는 식물계, 특히 꽃피는 식물에 널리 분포되나 석송속(石松屬 Lycopodium) 식물에도 풍부하다.

리족토니아 레구미니콜라(Rhizoctonia leguminicola)에는 슬라프라민이, 아메리카비버의 방향샘에는 카스토라민이 있다. 영원류인 살라만드라 마쿨로사(Salamandra maculosa)의 피하샘에도 스테로이드와 관련된 알칼로이드가 있는데, 이것은 섭취하는 음식물과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 미나리아재비과(─科 Ranunculaceae)에는 여러 종의 알칼로이드가 있으며 양귀비류와 포포나무과 식물에는 이소퀴놀린계, 투구꽃속과 제비고깔속에는 아코나이트계, 꿩의다리속(Thalictrum)에는 비스벤질이소퀴놀린계 알칼로이드가 존재한다.

꼭두서니과(Rubiaceae)의 킹코나속, 마전과(Loganiaceae) 등과 관계있는 스트리크노스속(Strychnos)은 매우 복잡한 스트리크닌을 생성한다. 많은 식물들의 씨앗에는 알칼로이드가 풍부하나 다 자란 것에는 거의 존재하지 않는다. 세네키오 불가리스(Senecio vulgaris)와 세네키오 야코바이아(S. jacobaea)는 칼리모르파 야코바이아의 유충이 가장 선호하는 먹이인데, 포식자에게 잡아먹히지 않기 위해 유충들은 이 식물들보다 더 많은 양의 알칼로이드를 지닌다.

생리작용

개요

환각제로의 사용과 마약 탐닉성은 심각한 사회문제를 일으키고 있다.

약으로서 알칼로이드는 마약·진통제·항말라리아제·강심제·자궁수축제·호흡촉진제·혈압상승제·산동제·근이완제 등으로 사용한다.

독

크로탈라리아속(―屬 Crotalaria)과 헬리오트로피움속의 세네시오 알칼로이드는 독성은 약하나 소량을 계속 투여하면 간경변을 일으키며, 곡류에 성장하는 맥각균에 의해 생성된 맥각(麥角) 알칼로이드는 곡물을 통해 섭취되어 심한 맥각 중독증을 일으킨다.

켈레리트린형 알칼로이드는 매우 적은 양으로도 녹내장을 일으키며 속새속으로부터 얻어지는 알칼로이드도 가축에 독성을 주는 것으로 의심받아왔다.

진통제

모르핀은 진통제와 마취제로 쓰이나 탐닉성이 있고 내성이 잘 생기지 않는다.

코데인은 모르핀의 메틸에테르 유도체이지만 탐닉성이 없어 매우 좋은 진통제이다. 헤로인이라고 알려진 디아세틸모르핀은 강한 쾌감을 느끼며 탐닉성이 크다.

강심제

쇠약해진 심장기능을 회복시키는 효과만 있다.

키나 알칼로이드와 로월피아 알칼로이드는 부정맥에 사용한다. 울혈성 심부전을 치료하는 알칼로이드는 없다.

호흡촉진제

호흡억제제와 호흡촉진제는 체내에서 여러 가지 메커니즘에 의해 복잡하게 작용하여 호흡촉진 후에 호흡억제가 일어나기도 하므로, 많은 양의 호흡촉진제를 투여했을 때에는 호흡정지로 죽게 된다.

니코틴과 시티신은 이런 점에서 위험하고 로베린은 안전한 편이다. 소크라테스를 독살할 때 사용한 코니인은 솔송나무의 중요 성분으로, 코니움 마쿨라툼에서 얻은 알칼로이드이며, 호흡을 촉진시키지만 뒤이어 곧 호흡억제가 일어나 질식하게 된다.

아트로핀은 뇌에 영향을 주고 동공을 확대시킨다. 의약품으로 사용하는 특정 알칼로이드는 혈관수축·심장자극으로 혈압을 상승시키거나 장과 자궁의 흥분, 동공확대, 위장의 연동운동을 억제하는 효과도 있다.

혈관수축제

맥각 알칼로이드의 일종인 에르고노빈은 혈관을 수축하여 출산 후에 자궁에서 출혈이 일어나는 것을 억제한다.

에페드린은 혈관수축작용이 있어 감기, 정맥동염, 고초열, 기관지 천식으로 인한 불쾌감을 없애는 데 사용한다. 스코폴라민과 코카인은 산동제로 쓰인다.

국소마취제

키나 알칼로이드, 에리트로플레움 알칼로이드, 코타르닌의 몇 가지 유도체는 국소마취 효과가 있다.

국소마취제로 사용되는 일부 알칼로이드는 코카인보다 효과적이며 독성이 적다. 퀴닌과 디크로아 페브리푸가에서 분리한 알칼로이드인 페브리푸긴은 항말라리아제로 쓰인다.

근이완제

남아메리카 원주민의 독화살 성분인 큐라레는 외과에 특히 유용하다.

천연 큐라레의 활성성분인 톡시페린·투보큐라린은 피하주사와 정맥주사할 때, 디히드로-β-에리트로딘은 경구투여할 때만 효과가 있다. 알칼로이드를 특정구조로 합성하면 근육이완 효과는 최대가 되고 독성과 부작용은 최소가 된다.

환각제

선인장에서 채취하는 메스카린은 환시(幻視)를 일으키는 물질이다.

시로시빈은 환각버섯속(幻覺─屬 Psilocybe)에서 발견되며, 천연 리세르그산의 디에틸아미드인 LSD는 효과가 다양하다.

화학적 분석

분자구조

알킬아민·피페리딘·피리딘 등 질소의 유사화합물은 복잡한 알칼로이드 구조를 이해하는 데 기본이 된다.

알칼로이드는 탄소·수소·질소 외에 황·염소를 포함할 수도 있다.

추출·정제 및 분석

① 추출：알칼로이드의 추출법은 3가지가 있다.

원료물질을 묽은 산의 수용액에 직접 처리하거나, 원료물질을 알코올 용매(산을 조금 첨가할 수도 있다)에 녹인 후 알코올을 증발시켜 남는 잔류물을 묽은 산의 수용액에 넣거나, 원료물질에 암모니아수나 탄산나트륨을 가한 후 그 혼합물을 물과 섞이지 않는 용매로 추출한 다음 묽은 산의 수용액으로 알칼로이드염을 추출한다.

② 분리：몇 개의 알칼로이드가 섞인 것은 크로마토그래피로 분리·분석한다.

쉽게 결정화될 수 있는 염을 만드는 방법에 따라 분리방법이 다르다. 이때 용매로는 물·메탄올·에탄올·아세톤·사염화탄소·클로로포름 등을 사용한다. 피크르산은 쉽게 결정화되고 녹는점이 뚜렷하기 때문에 니코틴과 같은 분자량이 작은 알칼로이드에 쓰이며, 염산·브롬산·질산·옥살산염도 사용된다.

페놀의 히드록시기(-OH)는 산성이므로 강염기 존재하에서 물에 잘 녹아 분리하기 쉽다.

③ 정제：진공상태에서 증류나 승화법으로 분자량이 중간 정도인 알칼로이드를 분리한다. 섞이지 않는 용매와 산도를 조절한 수용성 산 사이의 반복된 분배에 따른 분리방법은 특정 알칼로이드를 분리하는 데 유용하다.

구조분석

알칼로이드의 분자식은 연소법으로 알 수 있으며, 다음의 방법으로 작용기를 알 수 있다.

① 질량분석법：분자를 쪼개어 토막 이온으로 만들어 각각의 질량을 측정해 구조를 파악한다. ② 분광분석법：적외선 분광법으로 분자 내 작용기를, 자외선 분광법으로 방향족 고리나 카르보닐기와 콘주게이트된 불포화 원자단과 방향족성을 알 수 있다. ③ 핵자기공명：수소 수와 그 주위 환경과 성질에 관한 정보를 준다.

④ X선 회절：소량의 결정만으로도 구조 파악이 가능하며, 작용기에 대한 사전 정보가 없거나 화학적으로 분해가 일어나지 않는 경우에도 사용한다. ⑤ 화학적 방법：알칼로이드를 산으로 분해하거나 산화시켜 알기 쉬운 형태로 변형한다.

알칼로이드를 요오드화메틸과 반응시켜 4차암모늄염을 만든 뒤 강알칼리로 탄소와 질소 간의 결합을 끊어내는 호프만 분해법이 매우 유용하다.

이 분해 결과 생긴 이중결합은 산화분해를 가능하게 한다.

특수한 경우

① 비스벤질이소퀴놀린：다우리신과 큘라린 등은 매우 복잡한 산으로 분해되어 확인하기가 어려우므로 디페닐에테르 접점에서 동일한 2개의 부분으로 나누면 쉽게 확인할 수 있다.

② 칼리칸틴：비활성기체에서 아연 분진과 함께 고온으로 가열하면 N-메틸트립타민과 칼리칸틴이 된다. ③ 스트리크닌：영국의 로버트 로빈슨과 미국의 로버트 번스 우드워드가 고전적인 화학분해법으로 구조를 밝혔다.

④ 모르핀：자리옮김 반응이 일어나 구조를 알기가 어려우므로 수많은 방법을 거친 후에야 구조가 알려졌다.

합성

코니인은 최초로 합성된 알칼로이드로서 합성 혼합물은 d-타르타르산과 염을 형성하므로 재결정하여 천연 물질과 동일한 d-코니인을 얻는다.

d-에페드린과 l-에페드린은 각각 d-만델산과 l-만델산으로부터 만들어지며 재결정에 의해 분리된다. 그림4에 에페드린을 합성하는 과정을 나타냈다. 독성 알칼로이드인 스트리크닌은 6개의 비대칭 탄소를 가지고 있으므로 적어도 15단계를 거쳐서 1954년 이소스트리크닌을 만들 수 있었다. 최초의 인돌 알칼로이드인 하르말린은 6-메톡시트립타민에서 시작하며, 파파베린은 디히드로파파베린을 합성한 후 탈수소화한다.

분류

알칼로이드는 알칼로이드를 포함하고 있는 핵(원자고리)의 수와 그 특성에 따라 분류하면 편리하다. ① 피롤리딘：피롤리딘은 당근(Daucus carota)과 담배에서 발견되며 코코아 잎에는 히그린이 있다.

② 피리딘：니코틴과 아나바신 등이 있으며, 로벨린은 피리딘의 환원체인 피페리딘 유도체로 의약품으로 중요하게 쓰인다. 피리딘 알칼로이드에 속하는 화합물의 구조는 그림6에 잘 나타나 있다.

카르파인은 이중 락톤 고리를 가지며, 아스트로카신도 피리딘 핵을 갖고 있다.

③ 트로판：트로프산과 트로핀을 에스테르화 반응시키면 아트로핀이 얻어진다.

④ 피롤리지딘：5개의 원자로 이루어진 2개의 고리가 접합된 것으로, 레트로네신과 레트로르신이 있으며 쥐의 간에서 종양을 일으킨다.

⑤ 퓨린：카카오에 있는 테오브로민은 카페인의 원료로 쓰이며, 트리아칸틴은 강산으로 처리하면 아데닌이 된다.

⑥ 이소퀴놀린：파파베린·프로토베르베린·프로토핀이 있다. 아포모르핀은 아포르핀의 일종이며 글리우신은 최초의 합성 아포르핀이다. 그외에는 프로아포르핀·메캄브린·다우리신·투보큐라린·이소트릴로빈·리코린·크리닌·메셈브린 등이 있다.

⑦ 인돌：스트리크닌을 포함하는 인돌 알칼로이드는 아미노산인 트립토판에서 합성되나 그라민만은 트립타민에서 합성된다.

⑧ 퀴놀린：퀴닌과 신코나민 등이 있다.

⑨ 테르페노이드와 스테로이드：암모니아에서 온 질소 원자는 테르펜류와 스테로이드 분자와 결합하고 있다.

리콕토닌은 테르펜류에 속하며, 토마티딘은 스테로이드 알칼로이드이다.

⑩ 그밖의 알칼로이드：통풍이나 응혈의 치료에 쓰는 콜키신은 섭취하면 사망할 수도 있다. 리코포딘과 스파르테인은 이소펠레티에린에서 유도되며, 글로키디신과 필로카르핀은 히스티딘에서 유도된다.

생물학적 분석

생합성

알칼로이드는 아미노산이 주원료이다.

1917년에 ¹⁴C를 아미노산에 넣어 추적하여 생합성 과정을 처음으로 밝혔다.

비생체 합성

최초의 시험관적 합성은 수용액에서 숙신디알데히드와 메틸아민, 아세톤디카르복시산을 반응시켜 알칼로이드인 트로피논을 합성한 것이다. 비생체 합성은 주로 상온의 중성 수용액에서 합성한다. 테드라히드로하르만과 파파베린은 다음과 같이 합성한다.

① 표지물질의 사용：¹⁴C를 사용해 가설을 확인 및 보완할 수 있다. 1912년에 글루탐산과 오르니틴에서 니코틴이 만들어진다는 것을 알아냈다. 아나바신은 리신을 원료로 하며, 티로신은 식물세포에서 도파라고 하는 물질로 변환된 후 파파베린·모르핀·나르코틴·테바인 등에 2mol(몰)씩 들어간다. 노르로다노소린과 레티큐린에는 2개의 도파가 축합되어 있다. 이처럼 아미노산은 다양한 분해대사물로 된다.

② 특수한 경우：메바론산은 제라니올·로가린·스카탄틴의 전구물질이며, 코리달린과 프로토핀의 메틸기는 메티오닌에서 온다. 테트라히드로팔마틴은 탈수소반응 후 고리형성반응으로 만들어진다.