타우 단백질

타우 단백질(tau protein)은 세포 내 미세소관(microtubule, 마이크로튜블)과 관계되어 다양한 단백질을 생성하는 유전자(gene)인 MAPT(microtubule-associated protein tau)에서 생성되는 단백질이다. 타우 단백질은 신경전달물질(neurotransmitter)의 수송 통로인 미세소관의 안정성을 유지하는 역할을 주로 하므로 중추신경계(central nervous system, CNS)의 신경세포(neurons)에 많이 존재한다.

타우 단백질은 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD) 및 파킨슨병(Parkinson's disease, PD)과 매우 밀접한 관계를 가지고 있어서 병리학적 분석에 중요한 생물지표(biomarker)로 구분된다.¹⁾²⁾

목차

미세소관은 신경전달물질을 포함한 물질의 수송을 담당하는데, 타우 단백질은 이 미세소관의 구조적 안정성을 높이는 역할을 한다. 타우는 미세소관을 결합시키고 붕괴를 막아 신경세포의 성장과 안정성을 유지하는데 관여한다.³⁾

타우 단백질은 음성 조절인자(negative regulator)로서 리보좀(ribosome)에 결합하여 리보좀의 기능을 저해시킴으로써 단백질 합성 과정인 번역(translation) 과정을 억제하는 기능을 가진다.⁴⁾

타우 단백질은 음성 조절인자(negative regulator)로서 장기 기억(long-term memory) 생성 및 습관(habituation)의 형성을 억제하는 생리학적 기능을 가진다.⁵⁾ 이외에, 수면 패턴과도 상관관계를 가진다는 사실이 최근 밝혀졌다.⁶⁾

타우 단백질은 세포 신호(cellular signalling) 전달, 신경 발달(neuronal development), 신경 보호(neuroprotection), 세포 사멸(apoptosis) 등에도 밀접한 관련이 있다.⁷⁾

타우 단백질은 모두 6종의 단백질 동형(isoform)을 가지며, 미세소관과 결합하는 결합 영역(binding region)과 결합하지 않고 바깥쪽으로 나와있는 돌출 영역(projection region)으로 구성된다. 돌출 영역은 미세소관 사이에 작용하는 힘을 완충하는 완충제 역할을 한다는 것이 최근 밝혀졌다.⁸⁾

총 6종류의 동형 단백질 중, 3개는 3개의 결합 부위(binding domain)를 가지며, 나머지 3개는 4개의 결합 부위를 가진다. 결합 부위는 단백질의 카복실산-말단(carboxy-terminus)에 위치하고 있으며, 음전하 특성의 미세소관(negatively charged microtubule)과 결합하기 위하여 양전하(positively charged) 특징을 가지고 있다.

타우 단백질은 인산화(phosphorylation)가 가능한 세린(serine, Ser) 및 쓰레오닌(threonine, Thr) 서열(sequence)을 79개 가지고 있으며, 일반적으로 약 30개 정도가 인산화된 형태로 존재한다. 타우 단백질의 인산화 및 인산 분해는 카이네이스(kinases) 및 인산분해효소(phosphatase)에 의해 조절된다. 타우 단백질의 인산화는 미세소관의 안정성과 밀접한 관계를 가지며, 이는 세포의 발생 및 알츠하이머병과 같은 질병에도 직접적인 관계가 있다.^9)10)11)

타우 단백질은 과인산화(hyperphosphorylation)로 인해 미세소관에서 분리되어 나오며, 과인산화 타우 단백질(hyperphosphrolated tau)은 응집되어 신경세포에 독성을 유발할 수 있다. 응집(accumulation)된 과인산화 타우 단백질을 tau tangle 또는 neurofibrillary tangles(NFTs)이라고 명명한다. 타우 단백질과 NFTs는 세포 내(inside cell)에서 독성을 가지며, 타우 단백질의 분리로 안정성이 떨어진 미세소관의 기능저하도 세포 사멸을 유도한다.¹²⁾¹³⁾

타우 응집체의 생성 과정 모식도 ()

알츠하이머병 환자의 뇌에서는 정상인에 비하여 높은 수준의 NFTs가 발견된다. 타우 단백질 및 NFTs의 독성에 의한 신경세포 사멸이 알츠하이머병의 주요 원인이라는 타우 가정(tau hypothesis)은 임상학적으로 인정받고 있으며, 이러한 이유로 타우 단백질은 알츠하이머병의 진단 생물지표로 여겨진다. 현재, 알츠하이머병의 주요 발병 메커니즘으로는 타우 가정과 아밀로이드 가정(amyloid hypothesis)이 있다.¹⁴⁾

중추신경계의 타우 단백질 농도는 외상성 뇌 손상에 의해 그 농도가 높아질 수 있다. 최근 연구 결과에서 스포츠선수나 군인과 같이 외부 충격에 의한 외상성 뇌 손상이 생길수 있는 직종에서 높은 농도의 과인산화 타우 단백질과 NFTs가 관찰되었다.¹⁵⁾

1. Goedert M., Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1988, 85, 4051–4055, DOI: 10.1073/pnas.85.11.4051.
2. Lei P., Tau protein: relevance to Parkinson's disease, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2010, 42, 1775–1778, DOI: 10.1016/j.biocel.2010.07.016.
3. Cleveland D. W., Purification of tau, a microtubule-associated protein that induces assembly of microtubules from purified tubulin, Journal of Molecular Biology, 1977, 116, 207–225, DOI: 10.1016/0022-2836(77)90213-3.
4. Meier S., Pathological Tau Promotes Neuronal Damage by Impairing Ribosomal Function and Decreasing Protein Synthesis, The Journal of Neuroscience, 2016, 36, 1001–1007, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3029-15.2016.
5. Papanikolopoulou K., Drosophila Tau Negatively Regulates Translation and Olfactory Long-Term Memory, But Facilitates Footshock Habituation and Cytoskeletal Homeostasis, The Journal of Neuroscience, 2019, 39, 8315–8329. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0391-19.2019.
6. Cantero J. L., Tau protein role in sleep-wake cycle'. Journal of Alzheimer's Disease, 2010, 21, 411–421, DOI: 10.3233/JAD-2010-100285.
7. Wang J. Z., Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons, Progress in Neurobiology, 2008, 85, 148–175, DOI: 10.1016/j.pneurobio.2008.03.00.
8. Peter J. C., Direct force measurements reveal that protein Tau confers short-range attractions and isoform-dependent steric stabilization to microtubules, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112, E6416-E6425, DOI: 10.1073/pnas.1513172112.
9. Billingsley M. L., Regulated phosphorylation and dephosphorylation of tau protein: effects on microtubule interaction, intracellular trafficking and neurodegeneration, The Biochemical Journal, 1997, 323, 577–591, DOI: 10.1042/bj3230577.
10. Taniguchi T., Phosphorylation of tau is regulated by PKN, The Journal of Biological Chemistry, 2001, 276, 10025–10031, DOI: 10.1074/jbc.M007427200.
11. Mawal-Dewan M., The phosphorylation state of tau in the developing rat brain is regulated by phosphoprotein phosphatases, The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 30981–30987, PMID 7983034
12. Alonso A. D., Abnormal phosphorylation of tau and the mechanism of Alzheimer neurofibrillary degeneration: sequestration of microtubule-associated proteins 1 and 2 and the disassembly of microtubules by the abnormal tau, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1997, 94, 298–303, DOI: 10.1073/pnas.94.1.298
13. Denisa F. V. P., Tau protein in neurodegenerative diseases - a review, Rom J Morphol Embryol., 2017, 58, 1141-1150, PMID: 29556602.
14. Alonso A., Hyperphosphorylation induces self-assembly of tau into tangles of paired helical filaments/straight filaments, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2001, 98, 6923–6928, DOI: 10.1073/pnas.121119298.
15. McKee A. C., The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy, Brain, 2013, 136, 43–64, DOI: 10.1093/brain/aws307