아밀로이드

아밀로이드(amyloid)는 36-43개의 펩타이드(peptide)로서 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD) 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 주성분이다. 아밀로이드 플라크는 알츠하이머병과 밀접한 관계를 가지고 있기에, 알츠하이머병 질병인자(biomarker)로 분류된다. 아밀로이드는 녹말(starch)의 라틴어인 amylum에 어원을 두고 있다. ¹⁾²⁾

목차

아밀로이드의 기능에 대해 신경세포 보호, 호르몬 조절, 카이네이스(kinase) 활성 조절 등에 대해 연구 결과가 보고되고 있지만, 아직까지 정확한 그 기능은 규명되어 있지 않다. 정상인의 경우, 아밀로이드는 생성된 후 체내에서 빠르게 분해되어 인체에 쌓이지 않는다. 하지만, 알츠하이머병 환자의 경우 배출되지 않고 쌓여 아밀로이드 플라크를 형성하고, 축적된 아밀로이드 플라크는 뇌 안에서 다양한 부작용을 유발한다.³⁾⁴⁾

아밀로이드 펩타이드는 세포 표면에 존재하는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)로부터 생성된다. 베타-세크리테이스(beta-secretase) 및 감마-세크리테이스(gamma-secretase) 효소(enzyme)는 아밀로이드 전구체로부터 36-43개의 아미노산을 가지는 아밀로이드 펩타이드를 생성시킨다. 생성된 다양한 길이의 아밀로이드 펩타이드 중에 베타-세크리테이스의 활성에 의해 생성된 베타-아밀로이드(beta-amyloid)는 응집되어 플라크를 형성한다.⁵⁾⁶⁾

베타-아밀로이드 펩타이드의 아미노산 서열은 다음과 같다: Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala.⁷⁾

아밀로이드 플라크 형성 과정 ()

아밀로이드 펩타이드는 응집(aggregation)되어 올리고머(oligomer)를 형성하고, 올리고머는 다시 격자모양의 베타-병풍(beta-sheet) 구조로 플라크를 형성한다. 형성된 플라크는 7-13 nm 크기의 피브릴(fibrillar) 구조를 가진다.⁸⁾

아밀로이드 플라크 구조 ()

아밀로이드 및 아밀로이드 플라크는 일반적으로 신경세포에 대해 독성을 가지고 있다. 아밀로이드 플라크의 경우 세포의 칼슘 이온 채널(calcium ion channel) 및 세포 내 미토콘드리아(mitochondria)의 기능을 저하시키고 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 농도를 증가시켜 세포에 대한 독성을 유발하는 것으로 알려져 있다.⁹⁾¹⁰⁾

알츠하이머병은 치매(dementia)의 한 형태로서 치매환자의 약 75%가 알츠하이머병 치매이다. 1906년 독일의 의사인 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)에 의해 보고되었으며, 현재까지 질병의 극복을 위한 다양한 시도가 진행되고 있다. 유전적 요인과 더불어 외부 충격에 의한 뇌손상, 우울증, 고혈압 등이 질병의 주요 발생 원인으로 제시되고 있다.

알츠하이머병 환자의 뇌에서는 아밀로이드 플라크 및 타우 단백질 (Tau protein) 등이 일반적으로 관찰되기에, 이러한 물질에 의해 알츠하이머병이 유발되고 병이 진행된다는 가설이 현재 보편적으로 받아들여지는 알츠하이머병의 기전이다. 가벼운 인지 장애 증상으로 시작하여 후기에는 언어 능력의 상실, 행동장애, 망상, 기억 상실 등으로 진행된다.¹¹⁾¹²⁾

알츠하이머병의 진단 및 생체 영상화와 관련하여 다양한 임상학적 접근법이 개발되었으며, 대표적으로 아래 3개의 카테고리로 분류된다.

평면 구조 방향족 염료(planar aromatic dye)는 아밀로이드 플라크와 결합하여 형광-켜짐(fluorescence turn-on)의 분광학적 특징(spectroscopic property)을 가진다. 대표적으로 싸이오플라빈 T(thioflavin T; ThT), 콩고 레드(congo red; CR) 등이 있으며, 이러한 염료는 베타-병풍 구조의 아밀로이드 플라크 사이에 끼어들어 분자의 구조적 자유도가 줄어들면서 형광이 켜지는 작용 메커니즘을 가진다.¹³⁾

알츠하이머병 환자의 경우 뇌척수액(cerebrospinal fluid), 피(blood), 눈물(tear)과 같은 다양한 생체액 내에 정상인 대비 높은 농도의 아밀로이드 및 아밀로이드 플라크를 가진다. 생체액 내 아밀로이드의 농도를 확인함으로써 알츠하이머병의 진단 및 추적에 활용하기 위하여 다양한 분석 기법 및 소재가 개발되고 있다.¹⁴⁾

양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography; PET)은 알츠하이머병의 확진에 보편적으로 사용된다. 양전자 방출 단층촬영을 위해서는 영상화 조영제(contrast agent)가 필요하며, 조영제는 베타-병풍 구조의 아밀로이드 플라크 사이에 끼어들 수 있는 방향족 물질(aromatic compound)에 F-19, C-13와 같은 방사선 동위원소(radioisotope)가 부착된 구조를 가지고 있다.¹⁵⁾

1. Alzheimer's disease and the beta-amyloid peptide, Journal of Alzheimers Disease, 2010, 19, 311-323, DOI: 10.3233/JAD-2010-1221
2. What Happens to the Brain in Alzheimer's Disease?, NIH National Institute of Aging,
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6. A new era for understanding amyloid structures and disease, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018, 19, 755-773
7. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development, Acta Pharmacologica Sinica, 2017, 38, 1205-1235, DOI: 10.1038/aps.2017.28
8. The amyloid state of proteins in human diseases, Cell, 2012, 148, 1188-1203, DOI: 10.1016/j.cell.2012.02.022
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