모르핀

모르핀(morphine)은 아편계 진통 의약품으로 동물과 식물에 자연적으로 존재하는 알칼로이드(alkaloid) 물질이다. 중추 신경계(CNS)에 직접 작용하여 통증을 줄인다. 모르핀은 중독과 남용의 가능성이 높다. 일반적인 부작용으로는 졸음, 구토, 및 변비가 있다. 모르핀은 아기에게 영향을 미치므로 임신 중이거나 모유 수유 중에 사용 시 주의가 필요하다.

그림1. 모르핀의 화학 구조 ()

그림2. 모르핀의 3차원 구조 ()

목차

모르핀은 주로 급성 및 만성 중증 통증 모두를 치료하는데 사용된다. 심근경색에 의한 통증과 분만 통증에도 쓰인다. 입으로 섭취할 수도 있고, 근육 주사에 의해, 혹은 척수 주위 공간의 피부 아래, 정맥 내로, 또는 직장 내로 주사할 수 있다.

최대 효과는 정맥 내 투여시 약 20 분, 구강 투여시 약 60 분 후이며, 효과 지속 시간은 3 시간에서 7 시간 사이이다.²⁾ 잠재적으로 심각한 부작용으로는 호흡수 감소와 저혈압이 있다. 모르핀을 비 ST절 상승 심근경색증(non ST elevation myocardial infarction)에 사용할 경우에는 사망률을 높일 수 있다는 우려가 존재한다. 모르핀은 전통적으로 급성 폐부종의 치료에도 사용되어 왔다. 암 통증을 완화하는데 효과적이라고 알려져 있으며, 구역질과 변비의 부작용이 치료를 중단시킬 만큼 심각한 경우는 드물다.

모르핀은 암과 암이 아닌 원인 모두로 인한 호흡곤란 증상을 줄이는 데 사용될 수 있다. 진행암이나 말기 심폐질환과 같은 상태로부터 오는 휴식 혹은 최소한 움직임 때의 호흡곤란에 대하여, 저용량 서방형 모르핀은 호흡곤란을 안전하게 감소시키고 꽤 오랫동안 그 효능이 유지된다.

모르핀 투약의 부작용으로 변비, 구역, 우울증도 등이 가장 많이 보고되고 있다. 임상 연구 결과에 따르면 다른 아편 유사 물질과 마찬가지로 모르핀이 만성 남용하는 양성 모두에게 생식선 기능 저하 및 호르몬 불균형을 일으키는 것으로 결론지었다. 드물게 보고되는 것으로 혼란, 불면, 두통, 졸림, 어지러움 등의 정신신경계 부작용과 복통, 식욕부진, 입안건조, 구토 등의 위장관계 부작용과 다한증, 발진, 투여부위 가려움증 등의 피부계 부작용이 있다.

황산 모르핀의 최소 치사량은 120 mg이지만, 과민반응의 경우에는 60 mg으로 급사할 수 있다. 심각한 약물 의존성(고내성)에서는 하루에 2,000~3,000mg까지 허용할 수 있다.

헤로인(heroin, diacetylmorphine)은 모르핀을 아세틸화하여 만든 아편제로, 사용이 금지된 마약의 일종이다. 중독성이 매우 강해 한번 투여하면 거의 끊지 못한다. 극단적인 쾌락과 황홀감이 수 시간~수십 시간에 걸쳐 지속된다.

모르핀의 원료인 아편은 양귀비의 덜 익은 열매에서 추출한 유즙을 건조시켜 얻으며 무색 결정이나 흰색 결정성 분말이다. 모르핀은 일반적으로 아편의 건조 중량의 8-14%에 해당한다. 모르핀은 식물의 수명 주기 초기에 가장 많이 생산된다.

추출에 최적점을 지나고 공장에서 다양한 공정의 결과 코데인(codeine), 테바인(thebaine)을 주로 생성하며, 무시할 수 없는 양의 하이드로모르폰(hydromorphone), 다이하이드로모르핀(dihydromorphine), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 테트라하이드로테바인(tetrahydro-thebaine)과 하이드로코돈(hydrocodone)을 생산한다.

포유류의 뇌에서 모르핀은 미량의 일정한 농도로 존재한다. 인체는 또한 엔돌핀을 생산하는데, 엔돌핀은 화학적으로 관련된 내인성 아편형 펩타이드(endogenous opioid peptides)로서 신경펩타이드 역할을 하며 모르핀과 비슷한 효과를 낸다.

아편제(opiates)는 구조적으로 모르핀과 유사한 마약성 진통제를 말하고 오피오이드(opioids)는 광범위하게 사용되어 체내의 오피오이드 수용체와 상호 작용을 하는 합성, 반합성, 천연 및 내생적 화합물을 통틀어 지칭한다.

모르핀(morphine)은 인체 내인성 오피오이드로 백혈구를 포함한 다양한 인간 세포에 의해 합성되어 방출될 수 있다. 사이토크롬 P450 아이소엔자임(동질효소)인 CYP2D6은 인간의 모르핀의 생합성 경로를 따라 코데인(codeine)에서 나오는 모르핀과 티라민(tyramine)에서 나오는 도파민의 생합성 작용을 촉진한다.

모르핀은 아편 양귀비에서 나오는 테트라하이드로아이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline)계 화합물인 레티큘린(reticuline)으로 부터 생합성된다. 그것은 살루타리딘(salutaridine), 테바인(thebaine)과 오리파빈(oripavine)으로 전환된다. 이 과정에 관여하는 효소는 살루타리딘 합성효소(salutaridine synthase)와 살루타리딘:NADPH 7-옥소환원효소(salutaridine: NADPH 7-oxidoreductase) 등이다.³⁾

그림3. 아편 양귀비에서 모르핀의 생합성 경로 ()

모르핀의 구조와 특성과의 관계는 광범위하게 연구되어 왔다. 이 연구 결과, 19세기 후반 이후 250개 이상의 모르핀 유도체가 개발되었다. 이들 약물들은 메틸모르핀인 코데인(codeine)의 진통 강도의 25%부터 모르핀의 수천 배에 이르는 진통 강도까지 다양한 효능을 나타내는데 날록손[naloxone 또는 나르칸(narcan), C₁₉H₂₁NO₄], 나트렉손[naltrexone 또는 트렉산(trexan), C₂₀H₂₃NO₄], 디프렌노핀(diprenorphine, C₂₆H₃₅NO₄)과 나놀핀[norphine, 날린(nalline), C₁₉H₂₁NO₃] 등이 그 예다.

생체 내 입체선택성은 중요한 주제인데, 모르핀과 그 유도체의 대부분은 광학 이성질현상을 보이지 않는다. 그러나, 좀 더 먼 친척인 레보르파놀(levorphanol), 덱스토판(dextorphan) 등과 같은 모르핀 계열은 광학 이성질 현상을 보인다.

모르핀에서 유도된 효능약-길항약도 개발됐다. 모르핀 구조의 요소들은 모르피난(morphinan, C₁₆H₂₁N ) 계열 (레보르파놀(levorphanol,C₁₇H₂₃NO), 덱스트로메토르판(dextromethorphan, C₁₈H₂₅NO) 등) 같은 합성약을 만드는데 사용되었다.

모르핀과 그 합성물의 변형은 또한 비마약성 약물로의 사용과 구토제, 흥분제, 항우울제, 근육 이완제, 국소 마취제, 일반 마취제 등과 같은 다른 용도로의 사용을 증가시켰다.

최초의 모르핀 전합성은 1952년 마샬 게이츠(Marshall D. Gates, Jr.)에 의해 수행되었고, 아직도 전합성의 예로 널리 사용되고 있다.⁴⁾ 다른 많은 시도들이 보고되고 있는데, 특히 라이스(Rice), 에반스(Evans), 푸크스(Fuchs), 파커(Parker), 오버먼(Overman), 물저-트라우너(Mulzer-Trauner), 화이트(White), 테이버(Taber), 트로스트(Trost), 후쿠야마(Fukuyama), 길루(Guillou), 스토크(Stork) 등의 연구 그룹에 의한 합성이 주목할 만 하다. 중요한 것은 현 시점에서 화학적 합성으로 아편 양귀비에서 모르핀을 생산하는 것과 비용적 측면에서과 경쟁할 가능성은 매우 낮다는 것이다.

그림4. 아편제 화학 구조와 번호 매김

모르핀을 포함한 아편제(opiates)는 공통적으로 A~E로 표현되는 5개의 고리로 이루어져 있으며 탄소 번호 매김은 그림4⁵⁾와 같다. 오피오이드의 구조-특성 관계 연구를 통하여 알게된 화학 구조의 특징을 모르핀 규칙(Morphine rule)이라 하며 정리하면 다음과 같다.

1. 4차(quarternary) 탄소 원자가 중심에 있다.

2. 3차(tertiary) 질소 원자가 있으며 4차 탄소 원자와 2개의 탄소 원자로 이루어진 다리를 이용해 연결되어 있다.

3. 페닐기가 있으며 4차 탄소 원자에 붙어 있다.

모르핀은 독일의 화학자 제르튀르너(Friedrich Sertürner)에 의해 1804년에 아편에서 처음으로 분리되었다.⁶⁾ 이것은 일반적으로 식물에서 활성 성분을 분리한 첫 번째 사건으로 여겨진다. 머크사(Merck)는 1827년 상업적으로 판매를 시작했다. 1853-1855년에 피하 주사기가 발명된 이후에 모르핀은 더욱 널리 사용되었다. 제르튀르너는 처음에는 잠을 자게하는 능력이 있는 꿈의 그리스 신인 모르페우스(Morpheus)에서부터 기인한 모르피움(morphium)이라고 명명했다. 여기에 라틴어 어미의 '속한다' 혹은 '유사하다'라는 의미의 -ine 를 붙여 모르핀(morphine)이 된 것이다.

1. Lide DR, ed. (2004). CRC handbook of chemistry and physics: a ready-reference book of chemical and physical data (85 ed.). Boca Ratan Florida: CRC Press.
2. Rockwood, Charles A. (2009). Rockwood and Wilkins' fractures in children (7th ed.). Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins. p. 54.
3. Novak B, Hudlicky T, Reed J, Mulzer J, Trauner D (March 2000). 'Morphine Synthesis and Biosynthesis-An Update'. Current Organic Chemistry. 4 (3): 343–362.
4. Gates M, Tschudi G (April 1956). 'The Synthesis of Morphine'. Journal of the American Chemical Society. 78 (7): 1380–1393.
5. Uwe Rinner, Tomas Hudlicky Published in Topics in current chemistry 2011 DOI: 10.1007/128_2011_133.
6. Courtwright, David T. (2009). Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 ed.). Cambridge, Mass.: Harvard University Press. pp. 36–37.