아스피린

전구약물(prodrug)인 아스피린(aspirin)의 주성분은 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)이며, 살리실산(salicyclic acid)의 2번 위치에 있는 하이드록시가 아세톡시(acetoxy; OCOCH₃)로 치환된 화합물이다. 전세계에서 가장 많이 사용되는 약물 중 하나이며 진통제, 해열제, 항염증제, 항응고제로 사용되는 바이엘(Bayer)사의 상품명이다. 일반적으로 아스피린은 약물 이름으로도 사용되고, 아세틸살리실산을 뜻하기도 한다. 알파벳 'a'는 아세틸, 'spir'는 조팝나무(Spiraea ulmaria; meadowsweet; 조팝나무로부터 다양한 살리실산 유도체들이 발견됨), 'in'은 바이엘사 제품에 붙이던 접미사가 조합되어 아스피린이라는 이름이 만들어졌다.

바이엘(Bayer)사의 아스피린 정 ()

목차

아스피린은 벤조산(benzoic acid)의 2번 위치에 아세톡시가 치환된 구조이며, 살리실산(2-hydroxybenzoic acid)을 모핵으로 보면 하이드록시기가 아세톡시(acetoxy; OCOCH₃)기로 치환된 화합물이다.

-산도 상수(pK_a):¹⁾ 살리실산의 경우 해리된 카복실레이트(carboxylate)의 산소와 2번 위치에 있는 하이드록시기의 수소가 분자 내 수소 결합(intramolecular hydrogen bonding)을 하기 때문에 카복실레이트를 안정화시킬 수 있고, 반면에 아스피린은 하이드록시가 아세톡시로 치환되어서 분자 내 수소 결합이 불가능하다. 이러한 차이로 인해 아스피린(pK_a = 3.5)은 살리실산(pK_a = 2.97) 대비 조금 더 약한 산성을 나타낸다. 아스피린(pK_a = 3.5)의 아세톡시기는 약한 전자끌개(electron-withdrawing)로 작용하여 벤젠고리의 전자밀도를 감소시키면서 해리된 카복실레이트를 안정화시키며 따라서 벤조산(pK_a = 4.20)보다 약간 더 산성을 띈다.

아스피린 유사화합물(출처: 대한화학회)

기원전 2500년 이전부터 버드나무 껍질이나 잎을 씹으면 진통 및 해열 효과가 있다고 알려져 있었다. 그 이유는 버드나무로부터 나오는 살리신(salicin)이라는 물질이 체내에서 대사가 일어나 살리실산으로 바뀌는데 이 물질이 진통 및 해열 작용을 일으키기 때문이다.

19세기에 이르러 살리실산의 효과가 오래 지속되게 하고 부작용을 줄이기 위한 연구를 진행한 결과, 1828년에 독일 약사 요한 부흐너(Johann Andreas Buchner)는 삶은 버드나무 껍질로부터 노란색 물질을 처음 얻었고, 라틴어로 버드나무(salix)에 유도체를 뜻하는 in을 붙여 살리신(salicin)이라고 이름지었다. 마침내 1853년에 프랑스 화학자인 찰스 게르하르트(Charles Frédéric Gerhardt)는 순도가 높지는 않았지만 최초로 아세틸살리실산을 합성하였다. 이후 1897년에 독일 바이엘(Bayer)사의 펠릭스 호프만(Felix Hoffmann)이 조팝나무 껍질 추출물 연구를 통하여 순도 높은 아세틸살리실산 합성법을 개발했다. 1899년 1월에 바이엘사에서는 분말 형태의 아세틸살리실산을 아스피린이라 이름짓고, 1899년 7월에 처음으로 진통 및 해열제로 판매를 시작했다. 최초의 합성 의약품인 아스피린은 1950년에는 가장 많이 판매되는 약으로 기네스북에 등재되기도 했다.

1956년에 아세트아미노펜(acetaminophen), 1962년 이부프로펜(ibuprofen)등의 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID) 경쟁약물이 개발되면서 아스피린의 수요가 줄어들었다가, 60~80년대에 걸쳐서 항혈액응고 효과가 밝혀지고 심장마비 또는 뇌졸중 예방약으로서 각광을 받음에 따라 1990년대부터 수요가 반등하였다.

아스피린: 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)(출처: 대한화학회)

아스피린 합성(출처: 대한화학회)

살리실산과 과량의 아세트산 무수물(acetic anhydride)을 황산이나 인산과 같은 산 촉매 하에 가열하여 얻을 수 있다. 반응 종료시 반응하고 남은 아세트산 무수물 제거를 위해 물을 가하면 생성된 아스피린은 물에 대한 낮은 용해도로 인하여 고체로 석출되며, 부산물로 아세트산이 얻어진다. 아스피린 구조에서 아세톡시 작용기의 벤젠 탄소와 결합하고 있는 sp³ 산소는 살리실산에서 유래한 것이다.

해열제 또는 근육통, 치통, 두통 등의 진통제로 사용된다. 비스테로이드성 소염진통제로 분류된다. 아스피린 복용이 다양한 질환 치료에 도움이 된다는 보고가 있지만, 심층적인 임상연구가 진행되지 않고 있으며, 그 주된 원인은 이미 오래전에 아스피린 특허가 만료되어 제약사 입장에서 경제성이 보장되는 연구가 아니기 때문이다. 항염증, 진통제, 항혈전제, 심근경색과 뇌졸중의 출혈방지제 등의 다양한 임상 연구가 진행되었다. 아스피린은 위장에서의 마이크로 출혈을 방지하기 위하여 완충제 첨가(buffered aspirin) 혹은 장용성 코팅제(enteric coated aspirin)를 사용하기도 한다.

간과 뇌에 치명적인 라이 증후군(Reye's syndrome: 급성 진행성 뇌증)에 걸릴 확률이 높아질 수 있기 때문에 16세 이하 어린이 및 청소년은 아스피린 복용이 금지되어 있다.³⁾ 어린이 및 청소년에게는 아세트아미노펜이 사용된다. 아스피린 복용시 혈액 응고를 막기 때문에 위궤양이나 혈우병 환자에게는 매우 위험하다. 아스피린은 고리산소화효소를 억제하여 지방산의 프로스타글란딘 생성을 방해하는데, 이 과정 중 축적된 지방산이 류코트라이엔(leukotriene) 합성을 더 원활하게 하여, 결과적으로 알레르기나 천식을 악화시킬 수 있다.

체내에서 아스피린은 먼저 1차 대사에 의해 살리실산으로 분해된다. 살리실산은 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 그 자체로 몸에서 배출되기 어렵다. 살리실산은 2차 대사에 의해 글루쿠론산(glucuronic acid) 유도체(글루쿠로나이드; glucuronide)로 바뀌게 되며, 글루쿠로나이드는 물에 잘 녹기 때문에 결국 이 화합물이 몸 밖으로 배출된다.

1. Karsten Schrör, Acetylsalicilic acid, 2nd ed, Wiley-VCH, 2916
2. The first 3500 years of aspirin history from its roots – A concise summary. Vasc. Pharmacol.
3. Aspirin use to be banned in under 16 year olds. Br. Med. J. 2002, 325, 988.