종양괴사인자

종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)는 염증반응과 관련된 세포 신호전달 단백질로서, 급성기반응을 유도하는 사이토카인이다. 처음 발견되었을 당시에는 종양의 괴사를 유도하는 물질이라고 생각하여 종양괴사인자라 명명되었지만, 그 기능이 일부 종양에 대해서만 유효하고, 악액질(cachexia)과 내독소 쇼크와 같은 부작용을 유도할 수 있기 때문에 종양의 치료제로써는 적합하지 않다. 종양괴사인자는 주로 활성화된 대식세포가 분비하며, CD4 림프구, NK 세포, 호중구, 그리고 비만세포 등과 같은 다양한 종류의 세포에서도 생산된다. 종양괴사인자의 주요 역할은 면역 세포의 활성 및 기능 조절이다. 그리고, 이는 내인성발열물질로도 알려져 있으며, 발열을 유도하고, 세포사멸과 염증반응을 매개하여, 종양의 생성과 바이러스 복제를 억제하는 기능을 수행한다. 만약, 종양괴사인자의 생성이 정상적으로 조절되지 않을 경우, 알츠하이머병, 악성종양, 건선, 염증성장질환과 같은 다양한 질환에 악영향을 주는 것으로 알려져 있다. 종양괴사인자는 종양괴사인자-α(TNF-α)와 림포독소(lymphotoxin)라 불리는 종양괴사인자-β(TNF-β)로 나뉘지만, 일반적으로 종양괴사인자는 종양괴사인자-α를 가르킨다.

목차

종양괴사인자는 세포막에서 발현되는 26kDa 크기의, 233개의 아미노산으로 구성된 II형 세포막관통단백질이다. 세포막에 고정되어 있지만, 메탈로프로타아제(metalloproteinase)와 같은 종양괴사인자 단백질 절단 효소에 의해 절단되는 과정을 거쳐, 17kDa 크기의 157개의 아미노산으로 구성된 수용성 종양괴사인자 형태로 되어 세포 밖으로 방출된다. 일반적으로 종양괴사인자는 동형삼량체 형태로 기능한다. 수용성 형태의 종양괴사인자 뿐만 아니라 세포막관통단백질 형태의 종양괴사인자 모두 종양괴사인자 수용체(TNF receptor)와 결합할 수 있으며, 종양괴사인자 수용체는 이 후, 세포 사멸, 증식, 그리고 사이토카인 생성과 같은 다양한 신호 전달 과정을 매개한다.(그림1)

그림1. 종양괴사인자의 크리스탈 구조(출처:위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor_alpha)

종양괴사인자는 일반적으로 두가지 종양괴사인자수용체1(TNF receptor type 1, TNFR1)과 종양괴사인자수용체2(TNF receptor type 2, TNFR2)에 결합할수 있다. TNFR1은 대부분의 조직에서 발현하고 있으며, 세포막관통단백질 형태의 종양괴사인자와 수용성 형태의 종양괴사인자와 모두 결합되어 활성화 될 수 있지만, TNFR2는 면역 세포에서 발현되며, 세포막관통단백질 형태의 종양괴사인자와 결합된다고 알려져 있다. 종양괴사인자 수용체는 리간드가 결합하면, 세포 안에서 TRADD, TRAF2, 그리고 FADD와 같은 어댑터단백질의 결합이 이루어지고, 다양한 신호전달 과정이 활성화 된다.(그림2)

- 전사조절인자인 NF-κB 활성화: TRADD 어댑터 단백질은 TRAF2를 데려오고, 순차적으로 단백질 키나아제인 IKK를 데려온다. 이 후, NF-κB에 결합하여 핵 안으로의 이동을 방해하고 있던 억제 단백질 IκBα를 인산화 시켜 떼어내고, NF-κB를 핵 안으로 이동시킨다. 핵으로 이동한 NF-κB는 세포 생존과 증식, 염증 반응, 그리고 항-세포사멸 인자의 전사를 매개한다.

 - MAPK 신호전달 과정 활성화: 종양괴사인자는 JNK의 강한 활성화를 통해 MAPK의 활성화를 유도 할 수 있다. TRAF2는 TAK1, MEKK1, 그리고 ASK1과 같은 단백질을 차례로 활성화 시키고, 최종적으로 JNK를 활성화 시켜 핵 안으로 이동시킨다. 핵안에서 c-Jun과 ATF2와 같은 전사조절인자의 활성화를 유도하여, 세포의 분화 및 증식에 관여하는 전사를 매개한다.

 - 죽음 신호전달과정 유도: 특히, TNFR1이 죽음 신호전달과정에 관여하며, TRADD 어댑터 단백질이 FADD에 결합하고, 카스파제 8와 카스파제 3을 순차적으로 데려오면서 세포 사멸을 유도할 수 있다.

그림2. 종양괴사인자/종양괴사인자 수용체 신호 전달 과정 (출처: 한국분자·세포생물학회)

급성기반응, 악액질, 종양 생성, 막관통단백질, 신호 전달 과정

Kuby Immunology (7^th ed.) (2013)

ISRN Oncology, Edwin Bremer, Targeting of the tumor necrosis factor receptor superfamily for cancer immunotheraphy (2013)