이식편대숙주질환

이식편대숙주질환(Graft versus host disease: GvHD)은 유전적으로 다른 사람으로부터 조직을 이식 받은 후 나타나는 합병증이다. 이식편대숙주반응 [graft versus host(GvH) reaction]은 조직/기관을 이식할 때에 면역능을 지닌 (공여자의) 림프구가 이질적 유전자 구성을 갖는 동종의, 면역 능력을 상실한 수혜자(숙주)에 주입되었을 때 발생한다. GvHD는 골수이식의 경우와 같이 대개 줄기세포의 이식과 관련되어 나타나며, 고형 기관 이식과 같은 형태의 이식된 조직에 의해서도 나타난다.

조직 공여자의 조직(이식편) 내에 남아 있는 백혈구 세포는 수혜자(숙주)를 (자신이 아닌)외부물질로 인식하여, 수혜자의 세포를 공격하게 되면서 GvHD가 유발된다. 이는 수혜자의 면역계에 의한 이식된 조직에 대한 조직이식 거부반응과는 달리, 이식 공여자의 백혈구가 수혜자에 대해 나타내는 거부반응이다. 이 둘은 기본 작동원리는 동종면역반응(alloimmunity)으로 동일하나, 그 구체적 내용과 경로가 다르다 (그림1).

그림 1. 이식편대숙주질환과 이식 거부반응 (출처: 한국분자·세포생물학회)

목차

전통적으로 급성 GvHD는 간, 피부(발진), 점막 및 위장기관 등에 대한 손상이 특징적으로 나타나고, 최근의 연구 결과에 의하면 이들 외에도 면역조직(골수 및 흉선 등)에도 발생하며, 면역세포에 의한 폐렴의 형태로도 나타난다. 만성 GvHD 역시 이들 장기를 손상시키며, 장기간 지속되면서 결합조직과 외분비선에도 손상을 일으킨다.

위장기관에서의 급성 GvHD는 심한 장내 염증을 유발하여 점막 손상, 극심한 설사, 복통, 구역질 및 구토 등을 일으킨다. 이는 대부분 장의 생체검사를 통해 진단된다. 급성환자에게서 간에서의 GvHD는 빌리루빈 양의 증가로 나타나고, 피부 GvHD는 붉은 반구진 또는 끈모양의 발진으로 나타난다.

급성 GvHD는 그 정도가 낮은 1단계부터 가장 높은 4단계로 나누고, IV 단계의 환자는 대체로 좋지 않은 예후를 보인다. GvHD가 심하여 이를 진정시키기 위해 스테로이드나 추가적인 약물을 복용하는 경우 면역억제로 인한 심각한 감염이 일어나 사망에까지도 이를 수 있다.

임상적으로 GvHD는 급성과 만성의 형태로 나누어지고, 영향을 받는 조직과 반응의 심각성에 따라 등급이 나누어진다.

GvHD가 발생하기 위해서는 3가지의 기준이 충족되어야 한다.

골수이식 후, 이식된 골수에 포함된(오염 물질로서 또는 의도적으로 주입된 것이든 상관없이) T세포는 이식 수혜자의 조직을 외래 항원으로 인식하여 공격하게 된다. 이들 T세포는 TNF-a 와 인터페론 감마(IFN-g) 등을 포함한 여러 사이토카인을 과량 분비하게 된다. 수혜자의 매우 다양한 항원이 GvHD를 촉발시킬 수 있고, HLA 항원이 주된 원인으로 생각된다. 그러나 HLA가 같은 경우라 하여도 수혜자의 세포는 종종 부조직적합성 항원(minor histocomplatibility antigens)과 같이 MHC 단백질에 의해 제시되어 공여자의 T세포를 활성화시킬 수 있는 유전적으로 다른 단백질을 발현하기도 한다.

공여자의 T세포는 GvHD의 작동 세포로서 수혜자에게는 바람직하지 않은 효과를 보이지만, 수혜자의 잔류 면역체계에 의한 이식된 골수에 대한 거부반응(host-versus-graft)을 억제하는 역할을 하기도 한다. 또한, 백혈병과 같은 암을 치료하기 위해 골수이식이 종종 수행되는데, 공여자의 T세포가 이식편대암(graft-versus-tumor) 효과를 나타내 매우 유익하게 작용하기도 한다.

GvHD의 병리생리학은 3단계를 거치는데

GvHD의 첫 단계에서는 APC의 활성화가 일어난다. 조혈모세포의 이식 전에 방사선이나 화학요법으로 인하여 수혜자 조직, 특히 장점막의 손상과 활성화가 일어나고, 이에 미생물의 산물이 침투하여 IL-1 이나 TNF-a와 같은 염증성 사이토카인의 분비를 자극한다. 이들 염증성 사이토카인은 APC상의 MHC와 세포부착단백질의 발현을 증가시킴으로써 APC의 항원제시능을 향상시킨다. 두번째 단계는 작동 세포의 활성화로 특징 된다. 공여자 T세포의 활성화는 MHC, 세포부착단백질과 케모카인의 발현을 더욱 증가시키고, CD8⁺ 및 CD4⁺ T세포와 주변 B세포를 증가시킨다. 마지막 단계로, 이들 작동 세포들이 표적 기관으로 이동하여 조직 손상을 매개함으로써 다기관 기능부전이 유발된다.

급성 GvHD의 치료로는 전형적으로 Prednisone과 같은 글루코코르티코이드를 정맥주사로 처리하는 것이다. 이는 글루코코르티코이드를 사용하여 수혜자 조직을 공격하는 T세포 매개 면역 반응을 억제하고자 하는 것이나, 이의 농도가 너무 높은 경우에는 면역억제로 인한 감염의 위험이나 암의 재발 가능성이 높아지게 된다. 이와 더불어 cyclosporin 과 tacolimus와 같은 면역억제제도 사용되며, 이외에 sirolimus, pentostatin과 alemtuzamab등도 GvHD의 치료에 사용된다.

MHC, HLA, 조직/장기 이식, T세포, 면역 억제제

Kuby Immunology (7^th ed.) (2013)