반코마이신

1956년에 Amycolatopsis orientalis (구 학명 Streptomyces orientalis)의 발효액에서 분리된 항생제인 반코마이신은 글리코펩티드 계열의 항생물질로, 1958년 임상 도입 이래 페니실린 내성 Staphylococcus aureus 감염증에 적용해 왔으나, 메치실린 등 반합성 페니실린과 세팔로스포린 항생물질의 등장에 따라 독성 등의 이유로 베타 락탐 항생물질에 과민한 환자에만 제한적으로 사용되어 왔다. 하지만 최근에 반코마이신 내성 장내구균과 포도상구균의 출현으로 신중한 사용이 요구되고 있다.

Vancomycin (출처: ) 

목차

반코마이신은 다른 항생제에 반응하지 않는 그람양성균에 의한 심각한 생명을 위협하는 감염의 치료제로 사용된다.

반코마이신 내성 장구균의 출현으로 인해 질병 통제 센터 감염 관리 실무 자문위원회(Centers for Disease Control Hospital Infection Control Practices Advisory Committee)가 사용 지침을 수립하였다. 이 가이드라인은 아래의 경우에만 반코마이신을 사용하도록 제한한다.

<반코마이신이 사용되는 경우>

1.    페니실린 내성균[메티실린 내성 황색 포도 구균(MRSA) 및 다제내성 표피 박테리아(MRSE)] 또는 페니실린에 대한 심각한 알레르기가 있는 개체에서 발생하는 심각한 감염의 치료

2.    C. difficile에 의한 위막성 대장염의 치료; 특히, 재발의 경우 또는 감염이 메트로니다졸 치료에 반응이 없는 경우(반코마이신은 전형적인 정맥투여가 아닌 구강투여를 실시함)

3.    베타락탐 항균제에 심각한 알레르기가 있는 환자에서 그람 양성균으로 인한 감염 치료

4.    위험이 높은 페니실린 과민성 환자의 특정 절차에 따른 심내막염에 대한 항균제 예방

5.    MRSA 또는 MRSE의 높은 비율을 가진 기관에 인공 삽입물을 삽입하는 것을 포함한 주요 절차에 대한 외과적 예방

6.    감염 생물의 배양을 기다리는 동안 가능한 MRSA 감염에 대한 경험적 항생제로서 치료 초기에 사용

7.    1차 경화성 담관염의 진행을 멈추고 증상을 예방.

8.    그람양성균에 대한 체강내주사에 의한 안내염의 치료에 쓰이지만 부작용의 위험 때문에 권장되지 않음.

반코마이신과 관련된 흔한 약물 부작용(환자의 1% 이상)은 심각한 통증과 혈전 정맥염이다.

반코마이신은 이독성과 신독성이 있는 것으로 알려져 있으나, 대부분의 독성사례는 과거 반코마이신의 제조과정에서의 불순물, 지나치게 높은 혈중농도 등과 연관된 경우가 많았다. 현재 상용되는 반코마이신의 치료농도 범위에서는 신독성이나 이독성의 발생위험이 낮은 편이지만. 다른 신독성 혹은 이독성을 유발시키는 약물과 병용 시 그 독성 발생위험이 높아질 수 있다.

드문 부작용으로는 아나필락시스, 독성 표피 괴사, 다형 홍반, 적색 증후군, 과증식, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 이명, 현기증 및 이독성 등이 있다.

반코마이신은 혈소판 반응 항체를 환자에게 유도하여 심한 혈소판 감소와 출혈을 일으키며 점상 출혈, 반상 출혈, 자반병을 일으킬 수 있다.

반코마이신은 통증과 혈전 정맥염의 빈도가 높고 알려진 주입 반응을 피하기 위해 최소 60분(최대 용량은 500 mg 이상인 경우 10 mg/min)으로 천천히 희석 용액으로 투여하는 것이 좋다.

'red man syndrome'이나 'red neck syndrome"이라고 하는 이 증후군은 대개 주입 시작 후 4~10분 이내에 또는 주입 완료 직후에 나타나며 홍조 또는 얼굴, 목 및 상체에 영향을 주는 홍반성 발진이 특징이다. 이것은 반코마이신과 MRGPRX2의 상호 작용, GPCR 매개 IgE 비의존성 비만 세포 탈과립에 의한 것이다. 저혈압과 혈관 부종이 이보다는 드물게 발생할 수도 있다. 증상은 diphenhydramine을 포함한 항히스타민제로 치료하거나 예방할 수 있으며 천천히 주입 할 때 발생할 가능성이 적다.

반코마이신의 혈장 농도 모니터링은 특히 신기능이 약하거나 세균 감염 경향이 많은 집단에서 약물의 생체 내 분포, 중간 친수성 및 이독성 및 신독성 가능성으로 인해 필요하다. 반코마이신 활성은 시간 의존적이다. 반코마이신은 농도의존적 항생활성을 나타내지 않기 때문에 최저농도만을 모니터링하여, 치료농도가 유지되고 있는지 확인하고 고농도로 인한 신독성 및 이독성을 예방하고 있다.

aminoglycoside 병용 요법 환자, 약물동력학적 매개 변수가 변경된 환자, 혈액 투석 환자, 고용량 또는 장기간 치료 환자, 신장 기능이 손상된 환자는 치료 약물농도를 측정해야한다. 이러한 경우에, 최저 농도가 측정된다.

혈청 반코마이신 농도의 목표 범위는 수년 동안 변화되었다. 초기 연구자들은 30~40 mg/L의 피크 수준과 5~10 mg/L의 최저 수준을 제안했지만, 현재 최고 수준은 측정 할 필요가 없고 최저농도를 10 mg/L 이상으로 유지하면 된다.

반코마이신은 그람 양성균이 세포벽 합성을 하는 것을 억제함으로써 작용한다. 반코마이신은 그람음성균에서는 활성화되지 않는데(Neisseria의 일부 비구균에 해당하는 것을 제외하고) 그람 음성 세균이 세포벽을 생성하는 다른 메커니즘과 그람 음성균의 외막에 들어가는 것과 관련된 다양한 요인 때문이다.

반코마이신의 큰 친수성 분자는 NAM/NAG-펩티드의 말단 D-알라닐-D-알라닌 부분과 수소 결합 상호 작용을 형성할 수 있다. 정상적인 환경에서는 5군데에서 상호 작용이 일어난다. D-Ala-D-Ala에 대해 반코마이신이 결합하게 되면 박테리아 세포벽의 중추 가닥을 형성하는 N-acetylmuramic acid (NAM) 및 N-acetylglucosamine (NAG)의 긴 중합체의 세포벽 합성을 방지한다.

반코마이신의 작용기전 및 내성기전 (출처: ) 

반코마이신은 새로운 세포벽을 합성하려고 시도하는 동안 박테리아 환경에 첨가된다. 이때 세포벽 가닥은 합성 되었으나 아직 교차결합되어 있지 않다.

반코마이신은 펩티드 사슬 말단의 두 개의 D-ala 잔기를 인식하고 결합한다. 그러나 저항성 세균에서는 마지막 D-ala 잔기가 D-락테이트로 대체 되었으므로 반코마이신은 결합 할 수 없다.

내성 세균에서는 교차 결합이 성공적으로 형성된다. 그러나 내성을 획득한 박테리아에서, 펩타이드 쇄에 결합된 반코마이신은 세포벽 가교 결합 효소와 적절히 상호 작용하는 것을 방지한다.

내성 박테리아에서는 안정된 교차 결합이 형성된다. 반코마이신 민감성 박테리아에서는 교차 결합이 형성되지 않고 세포벽이 떨어져 나간다.

반코마이신 내성 장구균(VRE)은 1986년 처음 보고되었는데, 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA)과 함께 병원 감염의 중요한 원인균이며, 치료가 어려운 감염 관리의 주요 대상 세균이다. 우리나라에서는 반코마이신 내성 장구균이 1992년 처음 보고된 이후 급증하여 2005~2006년도의 경우 2, 3차 병원에서는 엔테로코쿠스 페슘의 20~30%가 반코마이신 내성 장구균이다.

몸에 침입한 반코마이신 내성 장구균이 감염을 일으킨다면 요로 감염이 가장 흔하다. 요로의 구조에 이상이 있거나 요로에 의료기구를 삽입했던 환자에게 주로 감염을 일으킨다. 요로나 복강 또는 간담도 쪽을 수술한 후에 반코마이신 내성 장구균 균혈증이 발생할 수 있다. 복부 수술 후에는 창상(수술 시 절개한 부위) 감염이나 복강 내 감염을 일으킬 수 있다. 그 외에도 심내막염, 호흡기 감염, 뇌수막염 등을 일으킬 수 있다.

반코마이신에 대한 미생물 내성의 진화는 특히 병원과 같은 의료 시설에서 증가하는 문제이다. 리네졸리드(2000)와 닥토마이신(2003)과 같은 반코마이신에 대한 새로운 대안이 존재하지만 반코마이신의 광범위한 사용은 내성 감염이 신속하게 밝혀지지 않은 상태에서 환자가 비효율적인 치료를 계속한다면 약물에 대한 내성이 심각해진다. Vancomycin 내성 Enterococcus는 1987년에 나타났으며 vancomycin 내성 S. aureus (VISA)와 vancomycin 내성 S. aureus (VRSA)를 포함하여 1990년대와 2000년대에 더 흔한 병원성 유기체로 진화했다. 다른 유사한 글리코펩타이드 항생제인 아보파르인(avoparcin)의 농업적 이용은 반코마이신 내성 유기체의 진화에 기여했을 수 있다.

베타락탐계(β-lactams), 항생물질(antibiotics), 페니실린계(Penicillins), 그람양성균(Gram-positive bacteria), 클로스트리디움 디피싸일(Clostridium difficile), 대장(large intestine), 세포벽(Cell wall), 그람음성균(Gram-negative bacteria), 외막(outer membrane)

유진철/조선대학교

이충호/동국대학교

1. 약물치료학 제 4개정, 반코마이신

2. 서울대학교병원 의학정보센터, 반코마이신 내성 장구균 감염 

3. 생명과학대사전, 반코마이신

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