항원충제

항원충제(antiprotozoals)는 원충(protozoa)에 의한 감염을 치료하기 위한 약물로서 종류에 따라 유사성이 매우 적기 때문에 한 가지 감염증에 대해 서로 다른 항원충제의 교차사용이 어렵다. 항원충제는 주로 말라리아나 Toxoplasma 감염 치료제를 중심으로 개발되었으며, 감염 치료에 salvarsan, metronidazole, tetracycline과 같은 항생제가 쓰이는 경우도 있다. 작용기전이 명확하지 않은 것들도 있으며, 대표적인 항원충제로는 quinolines(퀴놀린계), 항엽산제, 항말라리아제 등이 있다.

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그림 1. Cinchoneae cinchona ()

퀴놀린계 항원충제는 화학 구조상 4-aminoquinolone, 4-quinoline-methanol, 8-aminoquinolone로 나뉘는 항말라리아 치료제를 말한다. 작용 기전은 4-aminoquinolone과 4-quinolonemethanol의 경우 말라리아의 분열체에 작용하며, 8-aminoquinolone은 생식체와 포자체에 유효하게 작용한다. 퀴놀린계 항원충제는 DNA에 끼워 들어가 결합하는 특성이 있기 때문에 말라리아 원충의 DNA 복제를 방해하기도 하고, 감염된 적혈구 내에 고농도로 농축되어 원충 식포 내의 pH를 높여 소화를 방해하기도 한다.

1632년경부터 사용되었던 최초의 말라리아 치료제로 알려진 quinine은 1820년 키나 나무(Cinchona) (그림 1)의 껍데기로부터 분리되었다. 4-quinoline-methanol 인 quinine은 최초로 화학 구조가 밝혀진 유기화합물이며 쓴 맛이 나고, 소염, 진통, 해열 등 다양한 생리활성을 나타낸다. 그러나 quinine은 근신경을 차단하여 키나 중독증을 유발하기도 하고 청력이상, 이명, 시각이상 등을 나타낼 뿐만 아니라 정맥투여시 심장마비의 위험이 있고 임산부에 투여할 경우 자궁근 수축을 일으켜 유산이 될 수 있다. 이러한 부작용 때문에 현재는 독성이 적은 mefloquine 으로 대체하여 사용하고 있다.

그림 2. Quinine (Wikimedia Commons)

Quinine을 최적화한 말라리아 치료제로 가장 널리 사용되는 약물이다. 말라리아원충은 아미노산을 공급하기 위해 hemoglobin을 분해하는데 이 때 생기는 부산물인 hemin이 모여서 hemozoin이라는 biocrystal 을 생성하게 된다. 본래 말라리아 원충은 hemoglobin을 분해할 때 유리되는 철 이온이 산소와 반응하여 나타내는 독성을 피하기 위해 이 hemozoin의 형성이 꼭 필요하지만 Chloroquine 은 hemin과 결합하기 때문에 hemozoin의 생성을 억제하여 결과적으로 원충이 산소독성에 노출되게 한다.

8-aminoquinolone계에 속하는 primaquine은 생식체와 포자체에 작용하기 때문에 예방과 치료후 재발 방지 목적으로 주로 쓰이는 약물이다. 경구투여시 위장관에서 흡수되며 부작용으로는 오심, 복통, 두통 등이 있다.

Dihydrofolate reductase(DHFR)저해제는 세포증식을 억제하는데 효과가 있는 약물로서 일반적으로 소량의 항엽산제를 다른 기전을 가지는 항원충제와 함께 섞어서 사용한다. 대표적인 DHFR로 pyrimethamine 과 proguanil 이 있다.

DHF의 pteridine 부위와 유사한 구조를 통해 DHFR을 경쟁적으로 저해하는 DHF 유사체로, Fansidar (pyrimethamine+sulfadoxine) 또는 Maloprim (pyrimethamine+dapsone)과 같이 DHPS 저해제와의 복합제제 형태로 말라리아 치료제 및 예방제로 사용된다. 계속해서 매일 투여할 경우 엽산결핍이 유발되어 빈혈이 일어날 수 있어, 엽산을 공급해 주어야 한다.

체내에서 대사된 대사산물이 DHF의 pteridine 부위와 구조적으로 유사한 dihydrotriazine을 생성하여 DHFR을 경쟁적으로 저해한다. Atovaquone과의 복합제제(Malarone)이 말라리아의 치료제 및 예방제로 사용된다.

Artemisinin은 개똥쑥(Artemisinia annua)으로부터 추출된 sesquiterpene lactone 화합물로서 다른 말라리아 치료제와는 전혀 다른 구조를 가지고 있기 때문에 교차내성이 없고, 다른 치료제와 병용투여되거나 quinolone내성 말라리아 치료에 사용되는 약물이다. 현재까지 알려진 말라리아 치료제 중에서 가장 효과적이고 부작용이 적은 치료제로서, 개발을 성공적으로 이끈 屠呦呦(Tu youyou)는 이에 대한 공로로 2015년 노벨생리의학상을 수상하였다. Artemisinin의 endoperoxide bridge가 말라리아의 P-type ATPase (PfATP6)에 작용하게 되면 PfATP6가 세포 밖으로 Ca²⁺를 방출하지 못하게 되어 원충이 사멸하는 것으로 알려져 있다.

그림 3. Artemisinin (Wikimedia Commons)

Atovaquone 은 naphtoquinone 유도체로서 다른 말라리아 약물과 함께 병용치료로 주로 이용되며, 원충의 전자전달계를 저해한다. 말라리아 치료뿐만 아니라 진균성 폐렴(Pneumocystis jirovejicii pneumonia, PCP)나 톡소플라즈마증 (toxoplasmosis), 바베시아(babesia) 감염 치료제로도 사용된다.

조유희/차의과학대학교  

이창로/명지대학교