프론토질

프론토질(prontosil)은 세균 감염 치료에 사용된 최초의 합성약물인 설파미도크리소이딘 염산염(sulfamidochrysoidine)의 상표명이다. 1932년 독일의 (Bayer laboratories of the IG Farben conglomerate)에서 발견되었으며 1930년대에 의약품으로 도입되었고 그람양성구균에 대해 비교적 광범위한 항균활성을 보인다.

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프론토질은 Bayer 화학자 Josef Klarer와 Fritz Mietzsch가 몸에서 항균 약물로 작용할 수 있는 염료를 찾기 위해 고안된 연구 프로그램에서 처음 합성되었다 (그림 1). 아조 염료와 관련된 수천 가지 화합물을 테스트해본 5년간의 연구의 결과 프론토질이 발견되었다. 1932년 Gerhard Domagk에 의해 마우스에서 Streptococcus pyogenes (화농성연쇄상구균) 전신감염을 비롯한 몇몇 중요한 세균 감염에 효과가 있음이 밝혀졌고, 항균제를 이용하여 세균감염을 치료할 수 있음을 최초로 보인 공로로, Domagk은 1939년에 노벨생리의학상을 수상하였다. 토끼에서도 Staphylococcus (포도상구균)의 감염을 제어하는데 효과적이었으며, 동물에서의 실험적인 감염뿐만이 아니라 뇌수막염 및 태아 패혈증과 같은 인간의 연쇄상구균 질병에도 효과적이라는 것이 입증되었다.

그림 1. Gerhard Domagk (출처: Wikimedia Commons)

Streptococcus pyogenes에 감염된 환자에게 프론토질을 투여하면서, 감염부위에서 분리된 연쇄상구균에도 항균활성이 있는지 확인하였는데, 분리된 연쇄상구균이 한천평판배지에서는 프론토질에 의해 생장이 전혀 저해되지 않음에도 불구하고 환자는 감염에서 완전히 회복될 수 있었다. 이는 프론토질이 prodrug으로 동물이나 인체에서만 항균활성을 가지는 물질로 전환되기 때문이었음이 후에 밝혀졌다. 1935년 J. Tréfourël 등은 프론토질 작용의 본태는 생체 내에서 아조 결합의 부분으로 분해되어 생성된 sulfanilamide라는 중요한 발견을 발표하였다. 이 생각에 따라 1936년 E. Fourneau는 이것을 합성하고 프론토질과 마찬가지로 유효한 것을 나타내었다. Sulfanilamide는 값 싸게 생산되었으며 프론토질의 초기 물질특허에서는 의학적 용도에 대한 언급이 없었기에 항균성이 처음 발표되었을 때 이에 대한 특허를 얻지 못했다. 또한 sulfanilamide부분이 다른 분자와 쉽게 연결되기 때문에 화학자들은 수 백 가지의 2세대 sulfonamide약물을 합성할 수 있었다. 그래서 프론토질은 Bayer사가 기대하는 만큼 시장에서 이익을 내지는 못하였다. 1940년대 중반부터 1950년대까지 페니실린 및 다른 항균제가 세균에 대해 더 효과적이라는 것이 입증되었지만 프론토질은 1960년대까지 시장에 남아있었다. 시장에서 큰 성공을 거둔 약물은 아니지만 이 발견에 의해 오늘날과 같이 많은 sulfonamides (sulfonamide계 항균제, 설파제)가 발견되게 되었다. 프론토질은 처음으로 개발된 설파제로서 항생제의 새로운 시대를 열었다고 할 수 있다.

프론토질을 포함한 sulfanilamide계 항균제는 대표적인 항엽산제로 세균에만 존재하는 엽산합성효소인 dihydropteroic acid synthase (DHPS)의 기질 중 하나인 p-aminobenzoic acid (PABA)의 유사체로 DHPS의 활성을 경쟁적으로 저해한다. 현재는 Sulfanilamide, sulfathiazole, sulfamethoxazole등 새로운 설파제들로 대체되어 사용되고 있다.

그림 2. Prontosil의 화학 구조 (출처: Wikimedia Commons)

조유희/차의과학대학교

하남출/서울대학교