엔아민

아민이 알데하이드나 케톤과 친핵성 첨가 반응하여 물이 제거되면 1차 아민은 이민을 생성하고 2차 아민은 엔아민을 생성한다 엔아민(enamine)은 알켄을 뜻하는 엔(ene)과 아민(amine)이 연결되어 만들어진 용어이다. 즉, 이중 결합(ene)과 아민이 결합되었다는 뜻이다.

목차

엔아민은 2차 아민의 질소가 알데하이드나 케톤 작용기에 친핵성 첨가하여 물이 제거되면 생성된다. 반응 조건은 산을 촉매로 사용하거나 탈수제를 사용하면 된다. 카보닐 작용기의 탄소와 α 탄소 사이에서 이중 결합이 만들어지고 카보닐 탄소에는 질소가 결합된다.

피페리딘(C₅H₁₁N, piperidine), 피롤리딘(C₄H₉N, pyrrolidine), 모폴린(C₄H₉NO, morpholine)이 유기 합성에서 엔아민을 만들 때 사용하는 대표적인 2차 아민들이다.

1차 아민과 케톤 사이에서 엔아민과 이민이 생성될 수 있지만 엔아민보다 이민이 더 안정한 토토머이다. 따라서 케톤이나 알데하이드와 1차 아민의 주 생성물은 엔아민이 아니고 이민이다.

케톤-엔아민-이민 상호 변환 (출처: 대한화학회)

2 차 아민이 알데하이드나 케톤에 친핵성 첨가하여 생성되는 쌍극자 사면체 중간물질에서 양성자 전이가 질소에서 산소로 일어나 중성의 카빈올아민(carbinolamine)을 생성한다. 산 촉매가 하이드록시 작용기에 양성자를 전달하여 좋은 이탈기를 만든다.

질소의 비공유 전자쌍이 공격하여 물을 제거하면 이미늄(iminium) 이온이라는 중간물질이 생성된다. 1차 아민의 이민 생성 반응과 다르게 2차 아민의 이미늄 이온 질소에는 양성자가 없기 때문에 이웃하는 알파 탄소에 있는 양성자가 떨어져서 엔아민이 생성되고 산 촉매는 재생된다.

전체적으로는 이민 생성과 매우 비슷한 과정을 거친다. 이민의 생성 반응처럼 엔아민 생성 속도는 pH가 높거나 낮으면 느리다. 하지만 약산성인 pH 4와 5 사이에서 최대 속도를 나타낸다.

메커니즘에 나타낸 것처럼 카빈올아민(carbinolamine)에서 물을 쉽게 제거하려면 –OH 작용기를 옥소늄(–⁺OH₂) 이온으로 양성자화 시키는 과정이 필요하다. 중성 물 (H₂O)이 염기성 수산기 (-OH)보다 좋은 이탈기이다. 따라서 산이 충분히 존재하지 않으면 (높은 pH) 반응의 느려지게 된다. 반대로 산이 너무 많이 존재하면 (낮은 pH) 염기성 아민이 양성자화되어서 친핵성을 상실하게되어 처음 단계의 친핵성 공격을 하지 못한다. 반응과정에서 부산물로 생성되는 물을 효과적으로 제거하는 조건이 필요하다.

엔아민 생성 메커니즘 (출처:대한화학회)

엔아민은 엔올레이트 이온과 비슷한 전자 배치를 가진다. 질소의 비공유 전자쌍이 이중 결합의 p-궤도와 겹침이 일어나서 알파 탄소(카보닐에 바로 인접한 탄소)에 전자 밀도를 증가 시킨다. 따라서 알파 탄소가 친핵성을 띠게된다. 따라서 엔올레이트 이온과 비슷하게 반응할 수 있다.

엔아민을 이용하면 강염기를 사용하지 않고 카보닐의 알파 위치에 친전자체를 도입하는 아주 편리한 반응을 할 수 있다. 엔올레이트를 이용하는 방법을 대체할 수 있는 반응이 된다. LDA (Li^+-N(i-Pr)₂), Lithium Diisopropyl Amide) 등의 강염기를 사용하는데 나타나는 불편함을 줄이고 편리한 조건에서 반응할 수 있기 때문에 여러 작용기에 관용성이 크다고 할 수 있다.

엔아민과 엔올레이트 비교 (출처:대한화학회)

활성화된 알킬 할라이드(할로젠화 알킬)이나 아실 할라이드(acyl halide)들이 좋은 친전자체가 된다. 예를 들면, 알릴, 벤질, 프로파질, 그외 활성화된 알킬 할라이드들이 사용되며, 알킬화 반응이 S_N2 메카니즘으로 진행되기 때문에 3차 알킬 할라이드는 좋은 친전자체가 되지 못한다.

비대칭 케톤을 이용하면 덜 치환된 알파 탄소에 알킬기가 첨가되는 자리 선택성을 나타낸다. 엔아민이 선택적으로 생성되기 때문이다.

엔아민의 알킬화 반응 (출처:대한화학회)

엔아민은 엔올레이트 이온과 비슷한 전자 배치를 가진다. 질소의 비공유 전자쌍이 이중 결합의 p-궤도와 겹침이 일어나서 알파 탄소(카보닐에 바로 인접한 탄소)에 전자 밀도를 증가 시킨다. 따라서 알파 탄소가 친핵성을 띠게된다. 따라서 엔올레이트 이온과 비슷하게 반응을 할 수 있다. 예를 들면, 엔아민이 α ,β-불포화 카보닐 화합물과 반응하여 1,4-첨가생성물을 만드는 스토크 반응이다. 엔올레이트의 마이클(Michael) 반응과 같다.

초기 생성물은 수용성 산에 의해 가수분해되어 1,5-다이카보닐 화합물이 분리된다. 즉, 엔아민 생성, 마이클 첨가, 그리고 엔아민 산 촉매 가수분해 세 단계 반응으로 카보닐 화합물을 1,5-다이카보닐 화합물로 변환시킬 수 있다.

사이클로헥사논을 이용한 반응을 예로 들면, 피롤리딘(pyrrolidine)을 2차 아민으로 사용하여 엔아민을 생성하고 3-buten-2-one과 반응시키는 것이다. 가수분해하여 사이클로헥사논의 2번 탄소에 탄소 사슬과 카보닐 작용기를 도입한다. 이런 방법은 엔올레이트 이온을 이용하는 화학에 비하여 좋은 점이 두 가지 있다. 첫째, 엔올레이트는 음전하를 가지며, 만들기 어려울 때도 있고, 또한 취급에 주의를 요하는데 반하여, 엔아민은 중성이고, 쉽게 생성되며, 다루기가 쉽다. 둘째, 마이클 반응에 사용하는 엔올레이트는 β-다이케톤에서 만들어야 하지만 에아민을 이용하면 모노케톤(monoketone)에서 마이클 (Michael) 반응을 할 수 있다.

엔아민의 반응 (출처:대한화학회)

엔아민을 이용한 케톤의 알킬화 반응과 염기에 의해 생성되는 음이온을 이용하는 알파 알킬화반응을 1-메틸사이클로헥사논(1-methylcyclohexanone)을 이용하여 비교하여 그림에 나타내었다. 1-메틸사이클로헥사논을 THF에서 낮은 온도(-78 ˚C)에서 LDA 염기로 처리하면 반응속도론적 통제에 의한 생성물인 덜 치환된 엔올레이트가 생성된다. 이 음이온을 할로젠화 알킬과 반응시키면 1,6-다이메틸사이클로헥사논이 생성된다. 하지만 1-메틸사이클로헥사논을 상온(25 ˚C)에서 에톡시화 소듐(에탄올을 용매로 사용)으로 처리하면 열역학적 생성물인 더 많이 치환된 음이온이 생성되고, 이 음이온을 할로젠화 알킬과 반응시키면 1,1-다이메틸사이클로헥사논이 주 생성물이 된다.

엔아민을 이용하여 카보닐의 알파 위치에 알킬화 반응을 하면 덜 치환된 위치에서 알킬화 반응이 일어나서 1,6-다이메틸사이클로헥사논을 LDA와 같은 강력한 염기를 사용하지않고 합성할 수 있다. 즉 염기성 조건에 불안정한 작용기나 보호기를 가진 화합물을 이용한 화학에서 사용할 수 있는 잇점이 있다. 엔아민을 이용할 때는 활성화된 친전자체를 사용해야 하는 제한적인 조건도 있다.

엔아민과 엔올레이트의 반응 차이 (출처:대한화학회)

Organic Chemistry 2nd edition, Janice Gorzynski Smith.

Organic Chemistry 8th edition, John E. McMurry.

Organic Chemistry 6th edition, Structure and Function, Peter Vollhardt and Neil Schore.