Ras 단백질

[ Ras ]

Ras 단백질은 단량체로 작용하는 GTP가수분해효소(GTPase)로 GTP와 결합한 Ras 단백질은 활성이 있고, GDP와 결합한 Ras 단백질은 활성이 없다. Ras 단백질은 원형질막에 있는 수용체에서 시작한 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. Ras 단백질은 원암유전자(proto-oncogene)로 잘 알려져 있으며, 돌연변이가 되면 Ras 단백질의 GTP가수분해효소 기능을 잃어버리게 되어서 Ras 단백질과 결합한 GTP를 분해하지 못해서 Ras 단백질에서 나오는 신호를 멈추지 못하게 된다. 과도하게 활성화된 Ras 단백질은 결국 암을 일으키게 된다.

Ras 단백질 중 HRAS와 KRAS는 암을 유발하는 바이러스를 연구하는 과정에서 처음 발견되었다. 하베이 육종 바이러스(Harvey Sarcoma Virus)와 키르스텐 육종 바이러스 (Kirsten Sarcoma Virus)에서 각각 HRAS와 KRAS가 발견되었고, Ras 단백질에서 Ras라는 이름은 쥐의 육종(RAt Sarcoma)의 약자이다. 추가로 신경아세포종(Neuroblastoma)에서 세 번째 Ras 단백질이 발견되었고, 이를 발견된 암의 첫 자를 따서 NRAS라 한다.

Ras 단백질의 기능 조절

Ras 단백질은 GTP가수분해효소(GTPase)로서 GTP와 결합했을 때, 활성화되어서 하위 세포신호전달이 활성화된다. 반면에 Ras 단백질이 GDP와 결합을 하면 기능을 잃어버리고 신호전달이 꺼지게 된다. Ras 단백질은 자체적으로 GTP가수분해효소 기능을 가지고 있기 때문에 자연적으로 GTP를 GDP형태로 전환시킨다. 그러나 세포내에는 Ras 단백질의 GTP가수분해효소 기능을 도와주는 단백질로 GTP가수분해 활성단백질(GTPase Activating Protein, GAP)이 있어서 Ras 단백질이 GDP형태로 되는 것을 유도한다. 반대로 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(Guanine nucleotide Exchange Factor, GEF)는 GDP 형태의 Ras를 GTP 형태의 Ras로 전환시켜서 기능을 활성화시킨다 (그림 1). 외부 신호에 의해서 여러 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEF)와 GTP가수분해활성단백질(GAP)들이 반응하여 Ras의 기능을 조절하게 된다.

그림 1. Ras 단백질의 조절. 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(Guanine nucleotide Exchange Factor, GEF)는 GDP형태의 Ras 단백질을 GTP 형태로 전환시켜서 활성화 시키고, GTP가수분해활성단백질(GTPase Activating Protein, GAP)는 GTP형태의 Ras 단백질을 GDP형태로 전환해서 세포신호전달을 꺼버린다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

Ras 단백질 관련 세포 신호전달

Ras 단백질은 세포의 성장(growth), 증식(proliferation), 분화(differentiation) 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 외부에서 세포의 성장, 증식, 분화 등을 조절하는 리간드가 분비되면 세포의 수용체가 결합하게 되어서 세포내부로 신호가 들어오게 된다. 그 후 몇 단계의 단백질을 거쳐서 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEF)를 활성화되면, Ras 단백질은 GTP형태로 전환되게 된다(그림 2). 후에 활성화된 Ras 단백질은 GTP가수분해활성단백질(GAP)에 의해서 활성이 멈추게 된다. GTP와 결합해서 활성화된 Ras 단백질은 Raf, PI3K, RAL GEF 단백질들을 활성화시키고, 이들 하위 세포신호전달 물질의 활성화를 통해서 세포의 성장, 증식, 분화 등이 일어나게 된다.

그림 2. 외부에서 리간드 물질을 통해서 신호가 들어오면 수용체가 받아들인 후, 몇 단계를 거쳐서 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEF)를 활성화시켜서 GTP형태의 Ras 단백질을 증가시키고, 활성화된 Ras 단백질은 Raf, PI3K, RAL GEF등을 활성화 시켜서 세포의 성장, 증식, 분화 등을 조절하게 된다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

Ras 단백질과 암

Ras 단백질이 널리 알려지게 된 것은 Ras 단백질이 원암유전자(proto-oncogene)로 암의 발생에 관여하기 때문이다. 암세포에서 DNA를 추출해서 작게 조각을 낸 후에 세포에 다시 도입하면, 암을 유발하는 유전자가 들어간 세포들이 암세포처럼 비정상적으로 자라는 것을 관찰할 수 있다. 사람의 암세포에서 DNA를 분리한 후 쥐의 정상 세포에 도입하기 때문에 정상 세포에 도입된 유전자를 확인할 수 있다. Ras 유전자는 이러한 방법을 통해서 암을 일으키는 유전자로 처음 밝혀지게 되었다.

정상세포에서 Ras 단백질은 GTP분해효소로 GTP와 결합된 상태에서 스스로 GTP를 GDP로 변환할 수 있다. 그러나 GTP분해효소의 기능을 잃어버리는 돌연변이가 유발되면, GTP와 결합한 형태의 Ras 단백질이 증가하게 된다. 이는 곧 세포의 비정상적인 성장, 증식 등에 관여하기 때문에 암을 유발하게 된다. 일반적으로 사람의 암 중 20~25%에서 Ras 단백질에서 돌연변이가 일어났다고 알려져 있고, 특정 암에서는 Ras 단백질의 돌연변이가 90%에 이를 정도로 암의 발생에 깊은 관련이 있다.

참고문헌

Bruce Alberts et al (2014) Molecular Biology of The Cell

Ashley F. Ward et al (2012) Targeting oncogenic Ras signaling in hematologic malignancies. Blood. 3397-3406

Ras 단백질

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목차

Ras 단백질의 발견

Ras 단백질의 기능 조절

Ras 단백질 관련 세포 신호전달

Ras 단백질과 암

관련용어

참고문헌