손상-연관 분자패턴

우리 몸의 세포는 병원체 등의 생물화학적인 요인뿐만 아니라, 물리적 외상 등으로 인해서도 손상이 발생할 수 있다. 이로 인해서 세포 내부에 있는 물질이 세포 밖으로 나가게 되는데, 이런 물질들은 세포 내에서는 환원성 환경에 노출되어있지만, 세포 밖으로 나가게 되면서 산화성 환경에 노출되게 되어 그 산화환원의 상태가 달라지게 된다. 우리 몸의 면역 세포는 세포 손상에서 유래한 물질을 인식하여 비감염성 염증반응을 일으킬 수 있다. 이런 물질들이 공통적으로 갖는 분자적인 패턴을 손상-연관 분자패턴이라 하고, 다양한 물질들이 이에 속한다.

그림. DAMP의 분자적인 작용 기전을 모식적으로 보여주는 그림이다 ()

목차

손상 연관 분자 패턴을 가지는 물질은 생리학적 정상 상태에서 세포 외부에는 없거나 매우 낮은 농도로 존재하지만 세포 내부에는 정상적으로 일정 농도 수준 이상으로 존재한다. 따라서 손상 연관 분자 패턴이 세포 외부에서 발견된다는 것은 많은 세포가 국소적으로 외상 등의 모종의 이유로 파괴되어서 손상 연관 분자 패턴이 세포 외부로 노출되었다는 것을 의미한다. 많은 세포가 국소적으로 파괴되었다는 것은 그 자체 외에도 출혈이나 상처 등 다른 병리학적 상황과 높은 상관관계를 가질 수 있다. 따라서 손상 연관 분자 패턴이 면역 세포의 수용체에 의해 인식되면  그 면역세포는 염증 반응을 유도하여 외상 등에 의한 감염에 대비할 수 있게 된다.

손상 연관 분자 패턴의 수용체로는 병원체 연관 분자 패턴의 수용체로 잘 알려진 TLR이 있다. 일부 TLR은 박테리아에서 유래한 물질뿐만 아니라 손상 연관 분자 패턴을 인식할 수 있어 유사한 신호전달경로를 활성화할 수 있다.

HMGB1 (High-Mobility Group Box 1)

HMGB1은 염색질 연관 단백질로, 세포 밖에서 HMGB1이 발견되었다는 것은 어떤 세포가 파괴되거나 손상 되어 이것이 유출되었다는 것을 의미하기에 DAMP로써 기능한다고 볼 수 있다. HMGB1의 알려진 수용체로는 TLR2, TLR4같은 병원체-연관 분자패턴 수용체(Pathogen recognition receptor, PRR)가 있으며, 이를 통해 면역 세포 내의 NF-kB 경로를 활성화시켜서 염증반응 등을 유도할 수 있다. 또한 HMGB1은 수지상 세포의 성숙을 유도할 수 있고, 백혈구에 의한 염증성 사이토카인(IL-1, TNF-[a], IL-6, IL-8)의 분비를 유도할 수 있다.

DNA와 RNA : 핵과 미토콘드리아 외에서 발견되는 DNA는 DAMP로써 인식되어 TLR9등에 의한 면역 반응을 일으킬 수 있다. 하지만 장에서는 음식물 섭취로 인해 DNA 등의 핵산이 충분히 들어올 수 있기 때문에, DNA에 의한 면역 반응은 일어나지는 않는다. RNA가 DAMP로써 기능하는 것이 잘 알려진 경우는 바로 피부화상이다. 자외선에 의해 피부의 각질세포가 파괴되어 RNA가 유출되면, 이것이 DAMP로 작용하여 파괴되지 않은 각질세포의 TLR3를 활성화시킬 수 있다. TLR3의 활성화는 TNF-a와 IL-6 같은 염증성 사이토카인의 분비를 촉진하여 결국 화상에 의한 피부의 염증 반응을 일으킨다.

S100 단백질 : S100 단백질은 칼슘에 의해 조절되는 단백질 그룹으로, 암과도 연관되어 있는 DAMP이다.

퓨린 대사물 : 일정 수준 이상의 세포 외액의 퓨린 뉴클레오티드나 뉴클레오시드 농도는 위험 신호로 작동한다. 세포막의 퓨린 수용체에 의해 이런 농도가 감지되고, 주로 일정 수준 이상의 퓨린 대사물 농도는 세포 파괴에 의해 일어나기에 DAMP로써 기능할 수도 있다. 세포 외액의 높은 ATP 농도는 비만 세포의 P2X7 수용체를 활성화하여 히스타민 분비를 유도한다. 또한 요산도 DAMP로써 역할 할 수 있다.

DAMP에 의한 비병원체성 염증반응은 관절염, 암, 심근경색과 깊은 관련이 있어서 DAMP 신호 전달 반응을 억제하는 것이 이러한 질병을 치료하는 이론적인 방법이 될 수도 있다. DAMP 신호 전달 반응을 억제하는 방법에는 다음과 같은 것이 있다.

- 세포 괴사가 아닌 세포사멸을 유도하여 DAMP의 분비를 억제하는 방법

- 이미 세포 외액에 존재하는 DAMP를 항체를 이용해서 중화하거나 차단하는 방법

- DAMP 수용체를 항체를 이용해 차단하여 DAMP 수용체가 DAMP에 결합을 못하게 함으로써 DAMP 신호전달 경로를 차단하는 방법.

염증 반응, 막관통 단백질, 사이토카인, Toll 유사 수용체 (TLR), 수지상세포

Abbas, A. K. (2015). Cellular and Molecular Immunology (8^th edition). Philadelphia: Elsevier Saunders.