톨유사수용체

톨-유사수용체는 선천성 면역에 관여하는 중요한 막단백질로써, 외부의 병원균의 구조적 모티프인 감염균-연관 분자패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 또는 세포 사멸 및 손상 과정에서 방출되는 물질인 손상-연관 분자패턴(damage-associated molecular patterns, DAMPs)을 인지하는 대표적인 패턴인식 수용체(patten recognition receptor, PRR)이다. 일반적으로 미생물에서 유래한 구조적으로 잘 보존 되어 있는 작은 분자 모티프를 인지한다. 주로 수지상세포, 대식세포와 자연살상세포와 같은 선천성 면역에 관여하는 면역 세포들에서 발현하고 있고, T세포와 B세포 같은 적응 면역에 관여하는 면역 세포들에서도 일부 발현하고 있다. 톨-유사 수용체는 기능과 단백질 입체 구조가 상호 유사한 많은 종류가 있으며, 각각이 인식 할 수 있는 리간드의 종류가 다양하게 존재한다. 척추 동물의 경우 톨-유사수용체1(TLR1)부터 톨-유사수용체13(TLR13)까지 총 13개의 톨-유사수용체가 알려져 있다. 현재까지 사람에선 11종류가 생쥐에선 13종류가 알려져 있다.

목차

톨-유사수용체는 세포막에 존재하는 막단백질이지만, 발현되는 장소에 따라 세포 표면에 존재하는 수용체들과 세포내의 리소좀이나 엔도좀의 막에 존재하는 수용체로 나눌 수 있다. 대표적으로, TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, 그리고 TLR6은 세포 표면에서 발현되고 있고, TLR3, TLR7, TLR8, 그리고 TLR9은 리소좀이나 엔도좀과 같은 새포 내 구조에서 주로 발현되고 있다. 각각의 톨-유사수용체들은 복합당류, 특정 단백질, 특별 지질-함유분자, 그리고 핵산 모티프 등과 같은 다양한 리간드들을 인지 할 수 있다. 미생물과 세포벽의 지질 성분은 주로 TLR1, TLR2, 그리고 TRL6 에 의해 인지되고, 미생물과 바이러스의 이중나선 구조의 RNA와 같은 핵산 모티프들은 TLR3, TLR7, TLR8, 그리고 TLR9에 의해 인지된다. 또한, 그람-음성 미생물의 세포막에서 존재하며 내독소로 작용할 수 있는 지질다당질 (lipopolysaccharides, LPSs)은 TLR4에 의해 인지된다. 그 밖에도, 미생물의 편모 단백질 플라젤린을 인지하는 TLR5와 미생물의 세포벽에 존재하는 리포테이코산과 펩티도글리칸을 인지하는 TLR2 존재한다.(그림1)   

그림1. 톨-유사 수용체와 리간드의 종류 (출처: 한국분자·세포생물학회)

톨-유사수용체은 막관통 단백질 이기 때문에, 세포 밖의 도메인과 세포 안의 도메인이 존재한다. 세포 밖의 도메인은 리간드와 결합이 되는 부위로써, 고류신반복(leucine-rich repeat) 구조로 이루어져 있다. 세포 안의 도메인은 리간드와 결합하게 되면 일련의 신호 전달 과정을 유도하는 부위로서, 인터류킨-1(IL-1) 수용체와 비슷한 톨/인터류킨-1 수용체(Toll/interleukin-1 receptor, TIR) 도메인으로 구성된다. 일반적으로 톨-유사 수용체가 리간드를 인지하기 위해서는 같은 수용체 두개가 결합된 동형이합체를 이루어야 하지만, TLR2의 경우 TLR1 또는 TRL2 와 이형이합체를 이루어도 기능한다.

톨-유사수용체의 신호전달 과정은 크게 MyD88 의존적인 신호전달 과정과 TRIF 의존적인 신호전달 과정으로 나눌 수 있다.(그림2)

MyD88 의존적인 신호전달 과정

수용체에 리간드가 결합하면, 수용체의 세포 내 도메인에 TIR 도메인을 가지고 있는 어댑터 단백질인 MyD88이 결합하게 된다. 이후 인터류킨-1 수용체-연관 키나아제(IL-1 receptor-associated kinase, IRAK)와 TRAF6의 결합이 유도되어 활성화되고, 최종적으로 NF-kB와 MAP(mitogen-activated protein) 키나아제 신호 전달 과정이 활성화되어 염증성 사이토카인의 분비를 유도하게 된다.

MyD88 비의존적인 신호전달 과정

대표적으로 TLR3의 경우 MyD88이 없는 경우에도 신호전달 과정을 활성화할 수 있다. MyD88 대신 이 과정을 매개하는 어댑터 단백질은 TRIF이다. 수용체에 리간드가 결합하면, 수용체의 TIR 도메인에 TRIF가 결합하고, 이 후, TBK1과 IRF3을 순차적으로 활성화 시켜, 최종적으로 사이토카인 I형 인터페론-β의 분비를 유도하게 된다.

그림2. 톨-유사 수용체의 신호 전달 과정 (출처: 한국분자·세포생물학회)

선천성 면역, 감염균-연관 분자패턴, 손상-연관 분자패턴, 패턴인식수용체, 리간드

Kuby Immunology (7^th ed.) (2013)

BioWave vol 8, 김민정 외, pattern recognition receptors in immune modulation (2006)

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