조혈모세포

조혈모세포 (hematopoietic stem cell: HSC)는 모든 종류의 혈액세포를 생성하는 줄기세포이다. 이로부터 모든 혈액세포의 형성과정을 조혈작용이라하고, 이 과정은 대부분 뼈의 중심에 있는 적색골수에서 일어난다. HSC는 성인의 골수에서 주로 발견되고, 제대혈과 비록 적은 수이기는 하나 말초혈액 내에서도 발견된다. HSC는 림프구와 모양이 유사하여 원형의 모양을 가지며 핵을 보유하고 있다. HSC는 포유류의 발생과정 중 중배엽에서 유래하며, 최초의 HSC는 AGM(aorta-gonad-mesonephros)에서 발견되고, 이 후 태아의 간에서 크게 증식하여 출생 전 골수에 정착하게 된다.

체내에서는 조혈작용을 통하여 매일 5000억개 이상의 혈액세포가 생성되며, 각 종류의 세포의 수는 혈액 내에서 비교적 정교하게 조절되어 균형이 유지되고 있다. HSC는 골수성(myeloid) 세포와 림프구성(lymphoid) 세포 계열 모두를 생성한다. 골수성 세포에는 단핵구, 대식세포, 호중구, 호산구, 적혈구, 거핵구 및 혈소판 등이 포함되고, 림프구성 세포계열에는 T세포, B세포, 자연살상세포 등이 포함된다.(그림1)

그림1. 조혈모세포의 분화와 조혈과정(출처:위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/White_blood_cell) (다능성 조혈모세포, 공통 골수성전구세포, 공통 림프성전구세포, 거핵구, 적혈구, 비만세포, 골수아세포, 자연살상세포, 소림프구, 혈소판, 호염구, 호중구, 호산구, 단핵구, T세포, B세포, 대식세포, 형질세포)

목차

HSC에 대한 기초 연구의 주요 목표는 이들을 식별하여 규명하는 것이었다. HSC는 배양 상태에서 일반 백혈구처럼 보이고 작용하기 때문에 이들을 외형으로 구분하는 것은 매우 어렵다. 따라서 현재 연구자들은 이들 세포 표면에 발현하는 표면단백질을 이용하여 HSC를 포함하는 세포 군을 구분해 낸다. 생쥐의 경우는 대략 10,000 내지 15,000개의 골수 세포 당 1개의 HSC가 포함되어 있는 것으로 추정되고, 말초 혈액 내에는 약 십만 개의 세포당 1개의 세포가 포함되어 있는 것으로 생각된다. HSC에 대한 판단 기준은 자체의 혈액을 생성하는 HSC와 혈액 세포를 충분한 양의 방사선 조사로 모두 제거한 생쥐에서 세포가 주입되었을 때 모든 종류의 혈액을 다시 생산해 낼 수 있는 능력을 지녔는지 여부이다.

HSC는 여러 세포 표면 마커들의 조합을 활용하여 유세포분석기(flow cytometry)를 이용하여 식별하고 분리한다. HSC는 성숙한 혈액세포들이 발현하는 마커들을 발현하지 않아 Lineage(Lin)^- 로 표시하고, 이와 더불어 HSC들이 발현하는 여러 마커들을 동시에 활용하여 분리할 수 있다. 사람 HSC의 전통적 마커로는 CD34가 처음 알려졌고, 화학요법이나 질병의 결과로 혈액 생성에 문제가 있는 환자의 혈액 체계를 복원하기 위해 필요한 HSC를 분리하는 데에 활용되었다. 현재 활용되고 있는 HSC를 포함하는 세포 군의 주요 표면 마커는 다음과 같다.

Mouse: CD34^low/-, SCA-1⁺, Thy1^+/low, CD38⁺, C-kit⁺, Lin^-

Human: CD34⁺, CD59⁺, Thy1⁺, CD38^low/-, C-kit^-/low, Lin^-

비록 생쥐의 조혈 과정은 여러 측면에서 사람의 과정과 유사하나, 앞에서 언급한 바와 같이 사람 HSC의 마커는 기능적으로 유사한 생쥐 HSC의 마커와는 다르다. 유전적 및 면역학적으로 동일한 근교계 생쥐와는 달리 사람의 경우 골수이식 치료를 위해서는 동종 이형으로 인해 발생되는 면역학적인 장벽을 극복해야만 한다. 그 중 가장 중요한 것은 사람의 주조직적합성 항원인 HLA (Human leukocyte antigen)가 공여자와 수용자 간에 매칭 되어야 한다. 대개는 HLA가 최대한으로 매칭된 동종 이형 HSC를 이용하여 이식하며, 이식 전 후에 면역억제제를 투여하여 면역거부반응을 억제함으로써 골수이식 치료가 이루어진다. 최근에는 줄기세포이식치료에 있어서 환자에게 HSC를 제공할 수 있는 공여자의 폭을 확장하는데 많은 노력이 이루어져, 줄기세포의 공급원으로 제대혈을 활용하기도 하며, 또한 이식편대숙주질환 등을 억제할 수 있는 면역 조절 및 억제 기술도 최근 개발되고 있다.(그림2) 이로써 공여자의 HLA이 환자의 것과 절반이 매칭되는 (부모 및 형제자매)줄기세포를 이용한 이식 치료가 현실화 되고 있다.

그림2. 사람의 HSC 이식 치료. HLA-매칭된 성인의 줄기세포, 제대혈 또는 HLA-절반 일치하는 성인의 줄기세포를 수용자에게 정맥주사로 이식하고, 제공자의 골수가 생착하도록 조절 치료를 수행한다. 급성 이식편대숙주질환을 억제하기 위하여 면역억제제를 처리한다. (동형이형 줄기세포 이식 치료, 공여자 줄기세포, HLA-매칭된, 제대혈, 절반 동형, 수용자, 조절(화학치료/방사선 치료), 면역억제, 골수 생착) (출처: 한국분자·세포생물학회)

조혈작용, CD34, HLA, 골수이식, 골수성세포, 림프구 세포

Kuby Immunology (7^th ed.) (2013)

Cell Death Discovery 3, 17002 (2017)