자유라디칼

자유라디칼; 유리라디칼; 프리라디칼(국문) free radical(영문)

자유라디칼(또는 유리라디칼)은 원자 궤도에서 쌍을 이루지 못한 전자, 즉 비공유 전자를 가지고 있는 물질이다. 비공유 전자를 가진 물질은 불안정하고 반응성이 높으며, 라디칼은 다른 분자에 전자를 주거나 받아들일 수 있어 산화제 또는 환원제처럼 작용한다. 생체 내에서 중요한 자유라디칼은 주로 산소를 함유하고 있는 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical, •OH), 초과산화 음이온 라디칼(superoxide anion radical, O₂^-), 과산화수소(hydrogen peroxide, H₂O₂), 일중항산소(oxygen singlet), 차아 염소산염(hypochlorite, ClO^-), 일산화질소 라디칼(nitric oxide radical, NO), 퍼옥시니트리트 라디칼(peroxynitrite radical, ONOO^-) 등이다. 이러한 자유라디칼들은 반응성이 매우 강하여 세포 내의 핵산, 단백질, 탄수화물 및 지질과 같은 생체 고분자와 반응하여 변형시킴으로써 세포 손상과 항상성 장애를 유발한다.

자유라디칼을 발견한 Moses Gomberg (1866-1947) (출처: )

목차

1894년 Fenton에 의해 자유라디칼 반응이 처음 보고되었으며, 1900년 Gomberg에 의해 자유라디칼로 묘사된 최초의 분자가 보고되었다. 그는 헥사페닐에탄으로부터 트리페닐메틸 라디칼을 합성하였으며 이 화합물에 특별한 것이 있음을 주목하였다. 

헥사페닐에탄으로부터 트리페닐메틸라디칼 합성 (그림: 강대경/단국대)

산화스트레스는 자유라디칼과 생체내의 항산화 방어가 불균형을 이룰 때 발생하는 산화적 손상에 의해 발생한다. 산화스트레스는 핵산, 단백질, 지질을 포함한 다양한 생체분자에 손상을 주는데, 외상, 감염, 열 손상, 고혈압, 독소, 과도한 운동 등으로 인해 손상된 조직에서 단기간 산화스트레스가 발생될 수 있다. 이러한 손상조직에서는 라디칼 생성효소(xanthine oxidase, lipogenase, cyclooxygenase 등)가 증가하고, 식세포가 활성화하며, 철과 구리이온이 방출될 뿐만 아니라, 산화적 인산화 과정의 전자전달계가 파괴됨으로써, 과도한 활성산소(ROS, reactive oxygen species) 생성을 유발한다. 암의 발생과 진행뿐만 아니라, 방사선 치료와 화학요법의 부작용은 ROS와 항산화 방어체계 사이의 불균형과 관련이 있다. 또한, ROS는 당뇨병 합병증, 노년기 안질환, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

인체는 노화와 끊임없는 싸움을 하고 있다. 여러 연구에 의하면, 자유라디칼이 세포에 손상을 줌으로써 노화를 유발한다고 알려져 있다. 연령이 증가함에 따라 노화뿐만 아니라 각종 질병과 장애가 증가하는 것은 자유라디칼이 잠재적으로 해로운 분자의 생성에 직간접적으로 연관되어 있다는 것을 의미한다. 노화의 주요 기작은 자유라디칼에 의한 생체 고분자의 변형을 통한 세포 손상의 지속을 들 수 있는데, 자유라디칼을 감소시킨다면 노화를 늦출 수 있을지도 모른다. 여러 연구에 의하면, 항산화성분이 많은 식품을 적절히 섭취함으로써 자유라디칼에 의한 손상을 줄이게 됨으로써 노화를 늦출 뿐만 아니라, 수명도 증가시킬 수 있을 것이라고 한다.

단백질은 세가지 방법으로 산화적 변형이 일어나는데, (1) 특정 아미노산의 산화적 변형, (2) 자유라디칼에 의한 펩타이드 분해, (3) 지질 과산화물 반응에 의한 단백질 교차결합의 형성이다. 단백질에는 산화에 매우 취약한 메티오닌, 시스테인, 아르기닌, 히스티딘과 같은 아미노산을 포함되어 있다. 자유라디칼에 의한 단백질 변형은 단백질 분해효소에 대한 감수성을 높여준다. 산화 손상을 받은 단백질들은 세포막 이동, 수용체, 효소 활성 등에 영향을 미친다. 산화적 손상을 받은 단백질들은 반응성이 높은 그룹을 포함할 수 있어 세포내 기능과 세포막에 손상을 줄 수 있다. 퍼옥실 라디칼(peroxyl radical)이 단백질을 산화시키는 주요 자유라디칼로 알려져 있다. 이러한 활성산소종이 단백질에 카르보닐기를 생성하고 메티오닌 설폭사이드나 페록사이드 등도 형성하게 되는 등 단백질 변형을 유발하게 되며, 이러한 단백질 변형은 생체내 신호전달기구의 변형, 효소 활성 및 열 안정성, 단백질 분해효소에 대한 감수성 등에 영향을 줌으로써 노화를 촉진시키게 된다.

생체 고분자의 산화스트레스에 의한 변형은 노화, 죽상동맥경화증, 염증, 발암, 약물독성과 같은 다수의 생리학적, 병리학적 과정에 관여한다. 지질 과산화는 세포막에 분포하고 있는 불포화 지방산 및 라디칼의 연쇄반응의 결과로서 일어난다. 하이드록실 라디칼(•OH)과 같은 자유라디칼이 불포화지방산과 반응하여 지질 라디칼(lipid radical)을 생성하게 되며, 산소 존재하에 퍼옥실 라디칼(peroxyl radical)이 이어서 생성되게 된다. 반응성이 강한 퍼옥실 라디칼은 다른 지방산을 공격하여 지질 하이드로퍼옥사이드(lipid hydroperoxide)와 같은 새로운 라디칼을 형성하게 만든다. 이와 같은 방식으로 지질 과산화 반응이 촉진됨으로써 알칸, 말라노알데히드(malanoaldehyde), 이소프로탄과 같은 많은 화합물이 형성되게 된다. 이러한 화합물들과 퇴행성 신경질환이나 허혈성 재관류 손상 및 당뇨병과의 연관성이 알려져 있으며, 지질 과산화 분석을 위한 마커(marker)로 사용된다.

여러 실험을 통하여 DNA와 RNA가 산화적 손상에 민감하다는 것은 잘 알려져 있는 사실이다. 특히 암과 노화 연구에서 많이 보고된 바 있는데, DNA가 주요 연구타겟으로 여겨지고 있다.  DNA가 자외선이나 자유라디칼에 의해 산화 손상을 받으면서 글리콜(glycol), dTG, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine과 같은 산화성 뉴클레오티드가 증가하는 것으로 밝혀졌다. 특히 미토콘드리아 DNA가 암과 연관성이 높은 산화적 손상에 더욱 민감하다는 보고가 있다. 산화 스트레스의 생물학적 마커로서 8-hydroxy-2-deoxyguanosine은 사용될 수 있을 것으로 제안된 바 있다.

자유라디칼 반응은 신체 전반에 걸쳐 나이와 함께 점진적으로 악화되며 질병을 유발하게 된다. 이러한 변화는 모든 이들에게 공통적으로 나타나지만, 유전적 및 환경적 차이에 따라 정도가 다르게 나타난다. 사망의 주요 원인인 암과 동맥경화증의 발병은 자유라디칼과 상관관계가 높다고 알려져 있다. 암의 발생과 촉진은 염색체 결함 및 암 유전자의 활성화와 밀접한 관련이 있는데, 이온화 방사선과 같은 내인성 자유라디칼 반응이 종양 형성을 유발할 수 있다. 55세 이상에서 주로 나타나는 백혈병과 유방, 난소, 직장에서의 악성종양 형성은 지방 섭취와도 상관관계를 가지고 있는데, 이는 지질 과산화의 영향이 매우 크다고 할 수 있다. 섭취한 지방 유래의 자유 라디칼에 의해 동맥 혈관벽에 과산화물 등이 축적되고, 이러한 화합물이 혈관내피세포의 손상을 유도하고 동맥경화증의 발병을 유도할 수 있다.

생체내 대사과정이나 X-선, 오존, 흡연, 대기오염물질, 화학물질 등에 노출됨으로써 발생한 자유라디칼은 효소적 반응 또는 비효소적 반응을 통해 제거될 수 있다. 효소적 반응에 의한 자유라디칼의 제거에는 과산화물제거효소(superoxide dismutase, SOD), 카탈라아제(catalase) 등이 관여한다. 즉, 산화적 인산화 과정에서 발생한 superoxide 라디칼은 SOD에 의해 과산화수소(H₂O₂)로 전환되며, 전환된 H₂O₂는 카탈라아제에 의해 물과 산소로 바꾸게 된다. 이외에도 글루타티온 계의 여러 효소(glutathione reductase, glutathione peroxidases, glutathione S-transferases 등)이 다양한 자유라디칼의 소거능을 가지고 있다. 한편, 비효소적 반응에 의해서도 자유라디칼이 소거될 수 있는데, ascorbic acid (vitamin C), tocopherol (vitamin E), glutathione, melatonin 등의 환원된 형태가 자유라디칼과 반응하여 산화됨으로써 자유라디칼을 소거하는 효과를 가지게 된다. 

과산화물제거효소(superoxide dismutase, SOD), 카탈라아제(catalase), 세포막, DNA, 미토콘드리아, 염색체, 유전자

강대경/단국대학교

이창로/명지대학교