티오레독신

[ Thioredoxin ]

약어	Trx

티오레독신(Thioredoxi, Trx)은 작은 분자량(12~13 kDa)의 단백질로 기능에 중요한 2개의 시스테인 잔기를 지니고 있으며 모든 생물체에 존재한다¹⁾²⁾. 1964년 대장균에서 리보뉴클레오티드 환원효소의 전자공여체로 작용하는 것이 최초로 보고 되었다. 시스테인 잔기 사이의 이황화 결합을 지닌 산화형 Trx는 NADPH 존재 하에서 티오레독신 환원효소(thioredoxin reductase)에 의해 환원된다. 환원형 티오레독신은 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase) 등의 기질로 사용된다. Trx는 산환환원반응에서 환원효소로 작용하며, 외부 스트레스로부터 세포를 보호하고, 세포자살(apoptosis)을 조절하며, 산화적 스트레스로부터 단백질을 보호하는 등 다양한 기능을 수행한다³⁾. 일부 Trx는 성장인자로 작용하며, 염증반응의 조절, 바이러스의 생활사 및 세포간의 소통에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Trx의 분포도 세포질, 핵, 미토콘드리아, 세포막 및 세포 외 방출되는 등 다양하다.

Trx는 4개의 ɑ-helix와 5개의 ß-sheet로 구성되어 있으며, N-말단의 ß1ɑ1ß2ɑ2ß3모티브와 C-말단의 ß4ß5ɑ4 모티브가 ɑ3-helix에 의해 연결되어 있다.
N-말단의 ß-sheet는 평행하게 배열되어 있으나, C-말단의 ß-strand는 반대 방향으로 배열되어 있으며, 촉매 모티브(catalytic motif)인 Cys-Gly-Pro-Cys (Cys-X-X-Cys)는 ɑ2-helix의 N-말단에 위치한다.

티오레독신의 구조 (출처: doi.org/10.1089/ars.2010.3114)

기능

티오레독신은 시스테인의 티올-디설파이드 교환(thiol-disulfide exchage)을 통해 다른 단백질을 환원시키는 항산화제로 작용하며, 원핵생물에서 진핵생물까지 알려진 모든 생물에 존재한다.
티오레독신은 잘 보존된 Cys-Gly-Pro-Cys (Cys-X-X-Cys) 모티브를 지니고 있으며, 모티브에 있는2개의 시스테인의 작용으로 다른 단백질을 환원시킬 수 있다.
티오레독신은 NADPH 의존적으로 플라보단백질(flavoprotein)인 티오레독신 환원효소에 의해 환원된 상태를 유지하며 퍼옥시다제(peroxidase) 및 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase)에 전자를 주는 전자공여체로 작용한다.
티오레독신을 암호화 하고 있는 유전자는 사람의 경우 TXN과 TXN2가 있으며, 식물에서는 6가지 형태의 Trx 유전자에 암호화되어 있다.

작용기전

티오레독신 Trx1은 보존부위인 Cys-X-X-Cys 모티브의 Cys32를 산화시켜 전자를 산화 상태의 기질로 전달하고 연속적인 반응을 통해 모티브 내의 다른 시스테인인 Cys35과 이황화결합을 형성한다. 그 결과로 2개의 전자를 기질로 전달하여 기질을 환원시키고 산화된 Trx1은 티오레독신 환원효소(TrxR)에 의해 환원된다.

Trx1의 작용기전 (출처: )

상호작용

티오레독신은 암, 당뇨병, 퇴행성 신경질환 및 심혈관 질환에서 발견되는 세포자살 신호 조절 인산화효소인 Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) 와 상호작용하며, 제 1형 콜라겐, 글루코코르티코이드수용체(Glucocorticoid receptor) 및 센트린 특이적 단백질 분해효소(Sentrin-specific protease 1, SENP1)와도 상호작용을 한다⁴⁾.
또한 NF-κB의 이황화결합을 환원시켜 DNA와의 결합을 증진시키며, DNA 수선 효소의 일종인 Ref-1 인자를 환원시켜 활성화 단백질(activator protein 1, AP1)의 DNA 결합활성을 증진시킨다⁵⁾.
티오레독신은 AMP-활성 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 산화와 응집을 막아 AMPK가 정상적인 신호전달에 작용할 수 있도록 한다.

다양성

세균 Trx; 대장균 세포질에 Ec_Trx1과 Ec_Trx2가 존재한다. Ec_Trx1은 108개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 리보뉴클레오티드 환원효소, methionine sulfoxide 환원효소, phosphoadenosine-phosphosulfate (PAPS) 환원효소 등의 환원을 촉매한다. Ec_Trx2는 trxC 유전자에 암호화되어 있으며, Ec_Trx1과 28%의 상동성을 지닌다⁶⁾.
효모 Trx; Saccharomyces cerevisiae는 세포질에 2개의 Trx (Sc_Trx1과 Sc_Trx2)와 미토콘드리아에 1개의 Trx (Sc_Trx3)를 지니고 있으며, 세포질의 Trx는 세포주기와 황이 있는 아미노산(Met, Cys) 합성에 관련되어 있다. Sc_Trx3는 활성산소(reactive oxygen species, ROS)에 대한 항산화 기능이 있는 것으로 추정된다.
동물 Trx; 포유동물의 세포는 세포질에 존재하는 12 kDa의 ma_Trx1과 미토콘드리아를 표적으로 하는 18 kDa의 ma_Trx2를 가지고 있다.
식물 Trx; 식물의 Trx는 아미노산 서열에 의해 6개의 그룹(f, h, m, o, x, y)으로 나뉘어진다. 식물의 Trx는 세포질, 미토콘드리아 및 엽록체에서 발견되며, 엽록체에 존재하는 Trx는 TrxR에 의해 환원되지 않고 ferredoxin-thioredoxin reductase (FTR)에 의해 환원된다. 광호흡, 지질대사, 호르몬 대사, ATP 합성 및 발아 등 많은 과정에서 중요한 역할을 한다.

집필

신광수/대전대학교

감수

하남출/서울대학교

참고문헌

1. Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, et al. 2007. Trends in oxidative aging theories. Free Radic. Biol. Med. 43, 477-503.
2. Nakamura H, Nakamura K, Yodoi J. 1997. Redox regulation of cellular activation. Annu. Rev. Immunol. 15, 351–369.
3. Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, et al. 2002. C-propeptide region of human pro alpha 1 type 1 collagen interacts with thioredoxin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 295, 663–667.
4. Morita K, Saitoh M, Tobiume K, et al. 2001. Negative feedback regulation of ASK1 by protein phosphatase 5 (PP5) in response to oxidative stress. EMBO J. 20, 6028–6036.
5. Ago T, Liu T, Zhai P, et al. 2008. A redox-dependent pathway for regulating class II HDACs and cardiac hypertrophy. Cell 133, 978–993.
6. Collet JF, Messens J. 2010. Structure, function, and mechanism of thioredoxin proteins. Antioxid. Redox Signal. 13, 1205-1216.

동의어

thioredoxin, 티오레독신, Trx, Thioredoxin

티오레독신