히스톤 탈아세틸화효소

히스톤 탈아세틸화효소는 히스톤 단백질을 구성하는 리신(lysine) 아미노산에서 아세틸기를 떼어내는 일차적인 역할을 통해서 히스톤 단백질의 모식을 담당한다. 이러한 생화학적 기능 때문에 이 효소의 명칭은 최근에 리신 탈아세틸화효소 [lysine(K) deacetylase; KDAC]로 개명되었다. 히스톤 단백질에서 아세틸기가 제거되면 히스톤 단백질은 DNA와 더욱 강력하게 결합하여 DNA를 히스톤 단백질 표면으로 당김으로써 이 부위의 DNA에 존재하는 유전자의 발현을 억제하는 결과를 가져온다.

목차

히스톤 탈아세틸화효소는 공통적으로 단백질 2차 구조인 나선 및 병풍 구조로 이루어진 도메인을 여러 개를 갖고 있으며, 단백질 접이 과정을 통해서 형성된 구형의 3차 구조를 갖고 있다(그림 1). 아형에 따라서 포켓의 수가 다르지만 적어도 1개 이상을 가지고 으며, 이온 결합 부위도 아형에 따라 다르다. 예를 들어 HDAC6은 Zn²⁺ 결합 도메인을 가지고 HDAC8는 Ca²⁺ 결합 도메인을 갖는다. 따라서 이들의 생화학적 활성은 이들 이온과 결합 여부에 따라 결정되며 이는 직간접적으로 촉매 도메인의 구조와 활성에 영향을 끼친다.

(그림 1) HACD8은 377개 아미노산으로 구성되며 여러 개의 나선구조와 병풍구조로 이루어진 구형의 단백질이다 ( http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page )

이 효소는 세포의 기본적인 기능에 매우 중요하기 때문에 HDAC 유전자는 효모에서부터 인간에 이르는 진화 과정에서 매우 잘 보존되어 있다. HDAC 단백질은 기능과 DNA 서열의 유사성을 근거로 하여 4 개의 클래스 (I, II, III, IV)로 분류된다. 이들은 아형에 따라 다른 생물학적 기능을 수행하기 때문에 세포 내에서 분포하는 영역도 다르다. 핵이나 세포질에 있으면서 특별한 신호에 따라 핵과 세포질을 왕복하기도 한다.  

히스톤의 말단을 구성하는 주요 아미노산은 양전하를 띄고 있는 리신과 아르기닌이다. 이렇게 양전하를 띄고 있는 리신과 아르기닌이 많은 부위가 히스톤의 표면에 분포하기 때문에 히스톤은 음전하를 갖고 있는 DNA와 강하게 결합하여 ‘뉴클레오솜’ 구조를 형성한다. 뉴클레오솜은 4 가지 히스톤 아형이 각각 2 개씩 결합하여 형성한 핵심히스톤 단백질 복합체와 이를 감고 있는 DNA로 이루어진다(그림 2). 히스톤 탈아세틸화효소는 핵심히스톤을 구성하는 히스톤 단백질의 표면에 있는 꼬리 부위의 리신에서 아세틸기를 제거하여 히스톤과 DNA 사이의 결합을 더욱 강화한다. 이는 뉴클레오솜의 구조를 더욱 단단하게 응축시켜서 이 주변 DNA에 암호화되어 있는 유전자가 전사되는 것을 억제하는 효과를 가져 온다. 이와는 반대로 아세틸기를 히스톤 단백질에 첨가하는 히스톤 아세틸화효소도 있다. 히스톤 단백질의 아세틸화는 아민을 아미드로 바꿈으로써 히스톤의 양전하를 감소시켜 DNA과 히스톤 단백질 사이의 결합력이 감소된다. 이렇게 감소된 결합력은 이 부위의 뉴클레오솜 구조에서 이완된 상태로 전환하게 되고, 이는 이 부위의 DNA에 암호화되어 있는 유전자가 전사되도록 돕는다. 따라서 히스톤이 과도-아세틸화된(hyperacetylated) 염색질에 위치하는 유전자들은 활발하게 전사되는 반면 최저-아세틸화된(hypoacetylated) 염색질 부위에서 전사는 거의 일어나지 않는다. 

(그림 2) 뉴클레오솜 구조; 그림의 중앙에 다른 색으로 표시한 구조는 4 가지 아형의 히스톤단백질로 구성된 핵심히스톤을 표시함. 핵심히스톤을 둘러싸고 있는 나선형 구조는 DNA를 표시함. ( http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page )

우리는 앞에서 히스톤의 탈아세틸화 또는 아세틸화가 단백질의 생화학적 성질을 변화시켜 여러 생물학적 현상에 직접적인 영향을 끼치는 것을 확인하였다. 그런데 히스톤뿐만 아니라 비히스톤 단백질도 히스톤 탈아세틸화효소의 기질이 될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어 히스톤 탈아세톤화효소 아형의 하나인 HDAC6는 비정상적인 구조를 갖고 있는 단백질을 선별하고 결합하여 모터단백질 디네인(dynein)과 연결시켜 프로테아솜으로 수송하는 과정을 촉진함으로써 비정상적인 단백질의 분해 과정을 담당한다. 이는 비정상적 구조로 인해서 기능하지 못하는 단백질이 세포 내에서 축적되지 않도록 분해하여 제거하는 기능이기 때문에 HDAC6의 돌연변이는 심각한 유전적 질환을 야기한다. NF-κB는 전사조절인자로서 세포주기의 조절을 비롯하여 스트레스에 대한 반응과 같이 중요한 여러 생물학적 기능에 관여한다. NF-κB는 p50와 p65 단백질로 이루어진 이량체이며, 이중에 p65 단백질의 생물학적 기능이 HDAC3와 HDAC6에 의해서 일어나는 아세틸화에 의해서 조절된다. HDAC3와 HDAC6에 기능적인 이상을 가져오는 돌연변이를 가지고 있는 세포주에서 세포주기는 정상적으로 진행되지 않을 것이다.

히스톤, 탈아세틸화, 아세틸화, 뉴클레오솜, 비히스톤 단백질

분자생물학 (Weaver, 5판, 라이프사이언스), The Cell; A Molecular Approach (Cooper, 7판, Sinauer), 필수세포생물학 (Alberts, 4판, 교보문고)