인돌 - 시보드위키

인돌

[ indole ]

육각형의 벤젠(benzene)과 오각형의 피롤(pyrrole)이 융합된 이고리(bicyclic) 헤테로 방향족(aromatic) 화합물이다. 상온에서 흰색 고체이며, 물에 조금 녹고 매우 약한 염기성 화합물이다. 많은 인돌 함유 천연물은 동식물에서 발견되며, 이들은 트립토판(tryptophan) 아미노산으로부터 유래했다. 항암제, 항생제, 항진균제 등 수 많은 약물에 인돌 구조가 존재한다. 인돌 자체는 곰팡이 냄새가 나지만 인돌 유도체는 향수의 원료로도 사용한다.


이름	인돌(indole)
다른 이름	1H-인돌(1H-indole) 1-벤자졸(1-benzazole)
CAS 번호	120-72-9
분자식	C₈H₇N
분자량	117.151 g/mol
녹는점	52-54 °C
끓는점	253-254 °C
밀도	1.1747 g/cm³ (25 °C)
성상	흰색 고체
용해도	0.19 g/100 mL (20 °C, 물)
산도(pK_a)	16.2

인돌은 벤젠과 피롤이 융합한 이고리 헤테로 방향족성 화합물이며, 벤조[b]피롤(benzo[b]pyrrole)이라고도 부른다. 명명법 시 질소가 1번이고 피롤 쪽에서부터 벤젠 쪽으로 돌아가면서 번호를 붙인다. 질소의 비공유 전자쌍은 p 오비탈에 존재하며, 피롤의 공명 구조에 참여하기에 염기로 작용하지 않는다.¹⁾ 인돌은 피롤과 마찬가지로 염기성(비공유 전자쌍을 주는 성질)이 없다.

인돌, 벤젠, 피롤의 구조: 인돌은 벤젠과 피롤이 융합한 이고리 헤테로고리 방향족성 화합물이다(출처: 대한화학회).

방향족성

인돌의 방향족성(aromaticity)은 휘켈 규칙(Hückel's rule; 4n + 2 rule)에 따라 10개의 파이 전자에 의해 이루어진다: 벤젠쪽 탄소 6개의 p 오비탈 전자 각 1개, 피롤쪽 2번과 3번 탄소의 p 오비탈 전자 각 1개, 질소의 p 오비탈 전자 2개. 이 10개의 파이 전자가 공명 구조(resonance structure)에 의해 비편재(delocalized)되어 방향족성을 가진다.

토토머

인돌은 1H-인돌(1H-indole)로 존재한다. 그러나 2H-인돌은 방향족성이 전혀 없어 매우 불안정하여 존재하기 어렵다. 또한, 3H-인돌도 벤젠 쪽의 방향족성은 남아있으나 피롤 쪽의 방향족성이 사라져 불안정하다. 다만, 3H-인돌의 3번 위치에 치환기가 두 개 존재하는 경우 3H-인돌로 존재할 수 있다. 계산 화학에 의하면 1H-인돌이 2H-인돌을 거쳐서 3H-인돌로 변환될 수 있다고 알려져 있다.²⁾

인돌의 토토머: 인돌은 1H-인돌로 존재하며, 2H-인돌과 3H-인돌은 방향족성이 파괴되어 에너지적으로 불안정하여 존재하기 어렵다(출처: 대한화학회).

역사

인돌이 인디고(indigo) 염료를 올레움(oleum)으로 처리하여 처음 분리되었기 때문에, 인돌이라는 이름의 유래는 인디고와 올레움이라는 단어의 합성어로 볼 수 있다. 인돌 화학은 인디고 염료 연구와 함께 발전하기 시작했다. 인디고는 아이사틴(isatin)으로 변환된 다음 옥스인돌(oxindole)로 변환될 수 있다. 1866년에 독일 화학자 아돌프 베이어(Adolf von Baeyer, 1835-1917, 1905년 노벨 화학상 수상자)는 아연 가루를 사용하여 옥스인돌을 인돌로 환원하였고, 1869년에 인돌 분자식을 제안했다. 19 세기 말까지 특정 인돌 유도체는 중요한 염료로 사용되었다. 1930년대에 인돌 치환체가 트립토판 또는 옥신과 같은 다양한 알칼로이드에 존재한다는 사실이 알려지면서 인돌에 대한 관심이 높아졌으며, 오늘날에도 많은 연구가 진행되고 있다.

피셔 인돌 합성법

1902년 노벨 화학상 수상자인 독일 화학자 에밀 피셔(Hermann Emil Louis Fischer, 1852-1919)가 1883년에 개발한 인돌 합성법이다. 페닐히드라진(phenylhydrazine)과 케톤(ketone) 화합물을 축합 반응(물이 제거되는 반응)시켜 2번과 3번 위치가 치환된 인돌을 합성하는 방법이다.³⁾ 부산물로 암모니아(ammonia, NH₃)가 생성된다.

피셔 인돌 합성법(출처: 대한화학회).

반응

친전자성 방향족 치환 반응(electrophilic aromatic substitution): 피롤은 주로 2번 위치에 반응이 일어나는 반면에, 인돌은 주로 3번 위치에 친전자성 치환 반응이 일어난다. 이러한 선택성은 중간체의 공명 구조로 설명할 수 있다. 벤젠에 비해 10¹³ 배 만큼 반응성이 더 크다. 벤조퓨란보다는 반응성이 좋으며, 피롤보다는 반응성이 약하다.

1번 위치 치환: 인돌 N-H의 pK_a는 21 이기에, NaH 또는 KH와 같이 이온성이 강한 염기로 탈수소 반응(deprotonation)할 수 있다. 그 후 친전자체(electrophile)를 가해주면 대부분 질소가 치환된 생성물이 얻어진다. 이러한 반응에는 극성이면서 산성 수소가 없는(aprotic) DMSO 또는 DMF 와 같은 용매가 적절하다.

3번 위치 치환: 마그네슘(magnesium, Mg)이 포함된 그리냐르 시약(Grignard reagent) 또는 아연(zinc, Zn)이 포함된 시약을 사용하면, 이들 시약의 공유 결합 성질 때문에 주로 3번 위치가 치환된 생성물이 얻어진다. 이 반응에는 톨루엔(toluene)과 같은 비극성(non-polar) 용매가 주로 사용된다.

인돌 약물

신약 개발 분야에서 새로운 화합물 합성 시 인돌은 약효와 약물성(염기도, 수용성, 안정성, 수소 결합 능력 등) 측면에서 유용하게 사용되는 구조 중 하나이나, 다른 헤테로고리 방향족 화합물인 피리딘, 피롤, 이미다졸 보다는 드물게 사용된다. 2018년 매출 기준으로 인돌을 포함하는 블록버스터 약물(blockbuster; 년 매출이 10억불 이상인 약물)에 가까운 매출을 기록한 약물로는, 항암제인 루프롤라이드(leuprolide, 상품명 루프론(Lupron), 매출 $8.92억)와 고세렐린(goserelin, 상품명 졸라덱스(Zoladex), 매출 $7.52억) 등이 있다.

인돌 유사체

아이소인돌(isoindole): 인돌의 이성질체로 2번 위치에 질소가 존재하며 2H-아이소인돌(2H-Isoindole)이라고도 부르는 헤테로 방향족성 화합물이다.⁴⁾

인돌리진(indolizine): 피롤로[1,2-a]피리딘(pyrrolo[1,2-a]pyridine)이라고도 부르며, 인돌의 이성질체로 녹는점이 75 ^oC이고 끓는점 205 ^oC인 헤테로 방향족성 화합물이다.⁵⁾

트립토판(tryptophan): 인돌의 3번 탄소에 알라닌의 메틸이 결합된 화합물이며, 필수 아미노산으로 분류된다. Trp 또는 W로 표기하는 비극성 방향족성 α-아미노산(α-위치에 아민이 있는 카복실산)이다. 신경전달 물질인 세로토닌, 호르몬인 멜라토닌, 비타민 B3의 전구체이다.⁶⁾

세로토닌(serotonin): 인돌의 3번 위치에 아미노메틸(aminomethyl; -CH₂CH₂NH₂), 5번 위치에 하이드록시(hydroxy; OH) 작용기가 치환된 화합물이다. 생물학적 기능은 신경전달 물질로서 기분, 인지, 보상, 학습, 기억, 구토, 혈관 수축과 같은 수 많은 생리 과정을 조절한다.⁷⁾

멜라토닌(melatonin): 세로토닌 3번 위치의 일차(primary) 아민(NH₂)에 아세틸(acetyl), 5번 위치의 하이드록시에 메틸(methyl, CH₃)이 치환된 화합물이다. 간뇌의 송과선에서 분비되는 호르몬으로 잠자고 깨어나는 것을 조절하는 물질이다.⁸⁾

옥신(auxin): 인돌의 3번 위치에 아세트산의 메틸이 연결되어 있는 인돌릴-3-아세트산(indolyl-3-acetic acid, IAA) 화합물이며, 식물성 호르몬이다. 식물 생애주기에서 성장 및 행동 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, 식물 발달에 필수적인 물질이다.⁹⁾

인돌 유사체의 구조: 인돌의 질소 위치가 옮겨진 구조인 아이소인돌, 인돌리진. 인돌에 치환기가 붙은 트립토판, 세로토닌, 멜라토닌, 옥신(출처: 대한화학회).

독성 및 안정성

인돌은 간에서 인독실 설페이트(indoxyl sulfate)로 대사된다. 이 물질은 막 전위(membrane potential)를 방해하기 때문에 고농도에서 독성을 유발하고 혈관 질환 및 신장 기능 장애를 일으킬 수 있다.¹⁰⁾

참고문헌

1.
2. A theoretical investigation of indole tautomers. Journal of Molecular Structure 1999, 491, 211-222. doi.org/10.1016/S0166-1280(99)00119-0
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. Indole toxicity involves the inhibition of adenosine triphosphate production and protein folding in Pseudomonas putida. FEMS Microbiology Letters, 2013, 343 (1), 89-99. DOI: 10.1111/1574-6968.12135

동의어

인돌

인돌

인돌

목차

구조 및 특성