메틸화

메틸화는 특정 분자에 메틸기를 추가하거나 메틸기로 원자(또는 그룹)를 치환하는 것을 의미한다. 메틸화는 수소 원자를 좀 더 큰 분자인 메틸기로 대체하는 알킬화의 한 형태이다. 메틸화의 반대 과정은 탈메틸화(demethylation)라 한다. 이 용어는 일반적으로 화학 , 생화학 , 토양 과학 및 생물 과학에 사용되는데, 여기서는 생물학의 DNA와 단백질의 메틸화를 주로 다룬다. 생물학적 시스템에서 메틸화는 효소에 의해 만들어지며, 이 변형으로 인해 중금속의 변형, 유전자 발현 조절, 단백질 기능의 조절 및 RNA 가공 진행 등에 변화가 생긴다.

목차

DNA 메틸화

DNA 메틸화(DNA methylation)란, 고등 생물의 발달에 매우 중요한 생화학적 과정이다. 그것은 한 메틸기를 시토신의 피리미딘 고리 5번째 위치에 추가하거나 아데닌의 퓨린 고리의 숫자 6 질소에 추가하는 것을 포함한다. 척추 동물에서의 DNA 메틸화는 전형적으로 CpG 부위(시토신-포스페이트-구아닌 부위, 즉 시토신이 DNA 서열에서 구아닌 바로 뒤)에서 일어난다. 이 메틸화는 시토신을 5-메틸시토신으로 전환시키며, DNA 메틸트랜스퍼라제[DNA methyltransferase(DNMT)] 효소에 의해 촉매된다.

DNA의 시토신 메틸화 NOTES: SAM = S-adenosylmethionine; SAH = S-adenosylhomocysteine.()

인간 DNA는 약 80-90%의 CpG 부위가 메틸화되어 있지만, CG 잔기의 함량이 높은(염기의 약 65 % 이상이 CG 잔기) CpG 섬이라 부르는 지역은 메틸화되어 있지 않다. 포유류의 56%의 유전자의 프로모터 지역에서 이 특성을 가지고 있으며, 모든 편재 발현 유전자(ubiquitously expressed genes)는 이런 특성을 가지고 있다. 인간 게놈의 1-2%는 CpG 클러스터이며, CpG 메틸화와 전사활성 사이에는 역의 관계가 있다.¹⁾

후성유전에 기여하는 메틸화는 DNA 메틸화 또는 단백질 메틸화를 통해 발생할 수 있다. 인간 유전자의 메틸화 오류는 암을 포함한 질병 발생으로 이어질 수도 있다.

네 가지 핵염기 중 가장 돌연변이가 일어나기 쉬운 것은 C(시토신, cytosine)이다. C가 염기에 있는 아미노 그룹을 잃어버리면(탈아미노화, deamination) RNA가 지닌 또 다른 염기이자 A(아데닌, adenine)와 상보적 결합을 이루는 U(우라실, uracil)로 변하기 때문이다. 이처럼 C가 U로 변한 사슬을 주형으로 DNA 복제가 일어나면, 본래 G(구아닌, guanine)가 연결되어야 할 자리에 A가 들어간다. 이와 같은 변이는 염기절제수선(base excision repair)을 통해 수선된다. 반면 5-메틸 시토신 경우에 아미노기를 읽게 되면 T(티민, thymine)로 변한다. 이는 정상적인 DNA 뉴클레오티드와 구별이 되지 않기 때문에 돌연변이로 발전할 가능성이 높다.

RNA 메틸화

RNA 메틸화(RNA methylation)는 tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA 및 바이러스성 RNA와 같은 여러 RNA 종류에서도 일어난다. 다양한 RNA-메틸트랜스퍼라제에 의한 RNA 메틸화에는 여러 다양한 촉매 효소가 쓰여진다. RNA 메틸화는 지구상에서 진화하는 초기 형태의 DNA 메틸화 이전에 존재한 것으로 생각된다. N6-메틸 아데노신(m6A) 은 진핵생물에 존재하는 RNA 분자(mRNA)에서 가장 흔하고, 5-메틸 시토신(5-mC) 또한 다양한 RNA 분자에서 일반적으로 발생한다. 최근 데이터는 강하게 m6A와 5-mC RNA 메틸화가 RNA 안정성과 mRNA의 번역과 같은 다양한 생물학적 과정의 조절에 영향이 있으며, RNA 메틸화의 이상과 인간 질환이 연관되어 있다고 보고 있다.

DNA 메틸화는 박테리아에서 원시적인 면역시스템으로도 쓰인다. 자신의 게놈은 메틸화시켜서 제한효소의 의한 인식을 막고, 외부에서 침입한 메틸화되지 않은 파지의 DNA는 인식되어 분해된다.

DNA 메틸화는 부정합(mismatch base pair) 복제 오류를 수선하는 데 주요한 지표가 된다. 복제는 새로이 딸 가닥을 만드는 과정이며, 이 과정에 부정합이 만들어질 수 있다. 새롭게 합성된 DNA 가닥은 즉시 메틸화가 일어나지 않는다. 부정합 수선체계에서 딸 가닥은 복제 직후에 과소메틸화(undermethylation)가 된 특성을 감안하여 부정합 복제 오류를 정정하게 된다.

단백질 메틸화 ()

단백질 메틸화(protein methylation)는 전형적으로 단백질 서열에서 아르기닌 또는 리신 아미노산 잔기에서 일어난다. 아르기닌은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT)에 의해 1회 메틸화(모노 메틸화 아르기닌) 또는 2회 메틸화(디메틸 아르기닌) 될 수 있다. 2회의 경우에 2개의 질소중 한 질소에만 메틸화되는 경우(비대칭 디메틸 아르기닌) 또는 2개의 질소 각기에 하나씩 메틸화되는 경우(대칭 디메틸 아르기닌)가 있다. 리신은 리신 메틸트랜스퍼라제에 의해 1회, 2회 또는 3회 메틸화될 수 있다.

아르기닌 메틸화(출처: )

단백질 메틸화는 히스톤에서 가장 많이 연구되었다. SAM(S-adenosyl methionine)에서 히스톤으로의 메틸기 이동은 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 효소에 의해 촉매된다. 히스톤의 어떤 아미노산의 잔기에 메틸화되느냐에 따라 후성적으로 작용하여, 유전자 발현을 억제하거나 활성화시킬 수 있다. 단백질 메틸화는 번역 후 변형의 한 과정이다.

단백질 메틸화 경우에는 식물의 경우에도 크게 차이가 없어 보인다.. 그러나 모델 식물인 애기장대에서의 DNA 메틸화는 포유동물의 DNA 메틸화와 다르다. 포유동물에서의 DNA 메틸화는 주로 CpG 부위의 시토신 뉴클레오티드에서 발생하지만, 식물에서는 시토신이 CpG, CpHpG 및 CpHpH 부위에서 메틸화될 수 있으며, 여기서 H는 구아닌이 아닌 임의의 뉴클레오티드를 나타낸다. 전반적으로, 애기장대 DNA는 고도로 메틸화되어, 질량 분석법으로 분석한 결과를 보면 시토신의 14%가 메틸화되어 있다.²⁾ DNA 상에 메틸기를 전달하고 공유결합시키는 주요 애기장대 DNA 메틸 트랜스퍼라제 효소는 DRM2, MET1 및 CMT3이다. DRM2 및 MET1는 포유동물 메틸트랜스퍼라제 DNMT3 및 DNMT1에 각각 상당한 상동성을 가지는 반면, CMT3 단백질은 식물계에 고유하다.

1. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH 등 (2009) Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature 462: 315–22
2. Capuano F, Mülleder M, Kok R 등 (2014) Cytosine DNA methylation is found in Drosophila melanogaster but absent in Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, and other yeast species. Analytical Chemistry 86: 3697–702