아데노바이러스

[ Adenovirus ]

아데노바이러스는 직경 90-100nm의 중간크기인 20면체 바이러스로 피막은 없으며 단백질 껍질만 가지고 있고, 유전체는 이중가닥 선형 DNA로 구성되어 있다. 아데노바이러스는 사람에서 가벼운 호흡기질환(감기의 일종), 위장염, 유행성 결막염(아폴로눈병)의 원인균이다. 아데노바이러스는 사람에서는 가벼운 질환을 일으키지만 햄스터와 같은 설치류에서는 종양을 일으키는 DNA 종양바이러스에 속하므로 바이러스의 종양발생과정을 연구하는 모델로 많이 이용된다. 아데노바이러스라는 이름은 이 바이러스가 사람의 인두편도(adenoid)에서 처음 발견되어 붙여졌다.

아데노바이러스의 유전체는 약 35 Kb 크기의 이중가닥 선형 DNA로 구성되어 있고 약 35개 정도의 단백질을 암호화한다(그림 1). 아데노바이러스 DNA의 특징은 선형 dsDNA의 5’에 55 kDa 크기의 말단단백질(Terminal protein, TP)을 가지고 있다. 이 말단단백질은 바이러스 복제가 복제할 때 프라이머로 사용되며 바이러스의 선형 유전체의 말단이 적절히 복제하는데 중요한 역할을 한다. E2 단백질은 아데노바이러스 고유의 DNA 중합효소이고, DNA 합성에서 프라이머 역할을 하는 pre-TP 단백질과 단일가닥에 결합하는 DBP(double break protein)도 만든다. L 단백질은 바이러스 캡시드를 형성하는 펜톤(penton), 헥손(hexon), 코아단백질, 파이버(fiber) 등을 만든다.

그림 1. 아데노바이러스 유전체의 구조. (출처: 한국분자·세포생물학회)

아데노바이러스 DNA의 복제

아데노바이러스는 소아마비바이러스나 인유두종바이러스와 같은 소형 바이러스와 달리 자신의 중합효소(polymerase, Ad Pol)을 만들어 이 중합효소가 아데노바이로스 DNA의 복제에 관여한다(그림 2).

A) Ad Pol이 말단단백질의 전구체인 pre-TP를 프라이머로 이용하여 DNA복제를 시작한다. 이러한 과정을 단백질 프라이밍(protein-priming)이라 한다. 아데노바이러스 DNA의 처음 뉴클레오티드 시토신은 pre-TP 단백질의 세린기의 히드록실기에 결합한다.

B) 바이러스 중합효소가 새로운 가닥의 합성을 시작하면서 바이러스 DNA의 비주형가닥은 단일가닥으로 밀려나며 여기에 단일가닥 결합단백질인 DBP가 결합한다. (B)과정이 끝나면 DBP가 결합한 단일가닥 DNA인 하나의 비주형가닥과 이중가닥 아데노바이러스 DNA가 생성된다. 이후 5‘에 붙어있는 pre-TP(80 kDa)는 단백질 분해효소에 의하여 55 kDa 크기의 TP로 전환된다. 바이러스 DNA는 새로운 DNA 복제의 주형이 되어 (A), (B)과정을 반복한다.

C) 바이러스 DNA에서 떨어져 나온 비주형가닥 DNA는 양쪽 끝에 있는 역위단말반복(Inverted terminal repeat, ITR)이 서로 결합하여 팬손잡이 구조(panhandle structure)를 형성한다.

D) 바이로스 중합효소는 팬손잡이 구조의 DNA를 주형으로 3‘ 말단에서 pre-TP 단백질을 프라이머로 이용하여 DNA 복제를 시작한다.

(A)-(D) 과정을 모두 끝내면 결과적으로 두 개의 바이러스 DNA가 생성된다. 아데노바이러스 DNA복제의 또 다른 특징은 차례로 일어나는 것이다. 먼저 아데노바이러스 이중가닥 DNA중 의 한 가닥만 첫 번째 복제과정(B)에서 주형으로 쓰이고, 떨어져 나온 비주형가닥 DNA가 두 번째 복제과정(D)에서 주형으로 사용된다. 이러한 과정을 비동시성 복제(asynchronous replication)라 한다.

그림 2. 아데노바이러스의 DNA 복제과정 (출처: 한국분자·세포생물학회)

아데노바이러스의 발암기작

아데노바이러스는 사람에서는 가벼운 호흡기질환과 같은 가벼운 증상을 일으키지만 햄스터와 같은 설치류에서는 종양을 일으키는 DNA 종양바이러스에 속하므로 바이러스의 종양발생과정을 연구하는 모델로 많이 이용된다. 아데노바이러스는 사람에 감염되면 사람 세포를 분해하고 많은 바이러스를 생산한다. 그러므로 사람세포는 아데노바이러스에게 "허용세포(permissive cell)"이다. 반면에 아데노바이러스가 생쥐나 햄스터와 같은 설치류에 감염되면 바이로스가 생산되지 못하므로 "비허용세포(nonpermissive cell)"라 한다. 대신 설치류세포는 아데노바이러스에 의하여 형질전환 된다.

아데노바이러스의 발암기작에는 아데노바이러스가 만드는 두 개의 전기 유전자 E1A, E1B가 관여한다. 먼저 E1A는 p53 단백질을 안정화한다. p53 단백질이 안정화되면 세포 주기를 정지시키거나 세포예정사를 유도한다. E1A에 의한 p53의 안정화는 아데노바이러스의 발암기작을 이해하는데 잘 이해되지 않는다. 그리고, E1B 유전자는 E1B-19K, E1B-55K 단백질을 만드는데, E1B-19K 단백질은 세포예정사(apoptosis)를 억제하여 숙주세포의 형질전환을 유도하고, E1B-55K 단백질은 p53 단백질을 유비퀴틴화 하여 p53이 분해하도록 한다.

아데노바이러스가 숙주세포를 형질전화하기 위하여 E1A, E1B-19K, E1B-55K 단백질이 모두 필요하다.

아데노바이러스 VA RNA

아데노바이러스 DNA의 왼쪽 부분에서 VA(viral associated) RNA가 전사된다. VA RNA는 약 160 뉴클레오티드 크기로 단백질을 만들지 않는다. VA RNA는 매우 다량으로 전사되어 아데노바이러스가 감염된 세포에는 약 108개의 RNA 분자가 존재한다. VA RNA는 인터페론의 작용에 필요한 단백질 인산화효소 R(protein kinase R, PKR)에 결합하여 세포의 인터페론이 항바이러스 작용하는 것을 억제한다.

VA RNA는 VAI, VAII 두 종류의 RNA가 있는데 VAI이 많이 존재하고, VAII는 소량 존재한다. VAI RNA는 E3와 헥손(hexon)을 포함한 전기 및 후기 유전자의 번역을 촉진하고, VAI RNA는 22 뉴클레오티드로 분해되어 siRNA나 miRNA로 작용하기도 한다.

참고문헌

Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses (Ryu, Wang-Shik, Academic Press 2017)

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