유비퀴틴화

[ ubiquitination ]

진핵생물의 거의 모든 조직에서 발견되는 작은 단백질인 유비퀴틴을 다른 단백질에 부착하는 과정을 유비퀴틴화라고 한다. 유비퀴틴화를 통해 해당 단백질의 활성을 변화시키거나 세포내 단백질의 기능을 변화시킬 수 있다. 하지만 유비퀴틴화를 통해 생기는 주된 현상은 유비퀴틴화된 표적 단백질을 프로테아좀(proteasome)으로 분해하는 것이다.

유비퀴틴(ubiquitin)은 비슷한 구조 속에서 염기서열의 변수가 있는 단백질족의 원형이다. 성숙된 유비퀴틴은 대부분 두 글리신으로 종결된다. 원핵생물에서는 유비퀴틴과 비슷한 단백질이 존재하지 않는다. 원핵생물에서는 유비퀴틴과 같이 다른 단백질에 붙어 신호를 주는 어떠한 단백질도 알려진 바가 없다. 하지만 원핵생물에서는 유비퀴틴의 조상으로 보이는 단백질인 ThiS와 MoaD가 있다. 이 두 단백질은 황을 유기 보조인자인 티아민과 몰립도테린(molybdoterin)에 넣는 기능을 한다.¹⁾ 유비퀴틴의 조상으로 보이는 단백질인 ThiS의 형태를 보면 유비퀴틴과 비슷한 것을 확인할 수 있다.²⁾

유비퀴틴 구조. 일곱 개 리신(lysine)기가 노란색으로 표시됨. (출처: Modified from https://en.wikipedia.org/wiki/File:Ubiquitin_cartoon-2-.png)

유비퀴틴화 종류

유비퀴틴화는 단백질에 한 개의 유비퀴틴 또는 다수의 유비퀴틴이 부착되어 해당 단백질의 기능 또는 운명을 변화시킨다. 한 개의 유비퀴틴이 결합되는 경우는 모노유비퀴틴화(monoubiquitination)라고 하고, 다수 유비퀴틴의 부착은 단백질의 여러 부위에 각각 결합하는 멀티유비퀴틴화(multiubiquitination)와 유비퀴틴 중합화로 부착되는 폴리유비퀴틴화(polyubiquitination)가 있다. 아래 그림과 같이 각각의 유비퀴틴화에 따라 유비퀴틴화된 단백질의 기능은 다양하다.³⁾

유비퀴틴화의 종류(출처: 한국식물학회)

유비퀴틴화 과정

유비퀴틴의 접합 과정은 E1, E2, E3의 세 효소에 의해서 일어난다. 처음으로 활성화 단계는 E1단백질에 의해 일어나며, 접합 단계는 E2단백질에 유비퀴틴이 공유결합으로 연결이 된다. 마지막 연결 단계에서 E2단백질에 붙은 유비퀴틴이 연결효소인 E3단백질에 의해 기질 아미노그룹에 도달하게 된다.

E1단백질은 활성화효소로 기질의 아미노산에 붙을 수 있게 유비퀴틴의 C말단을 활성화한다. 진핵생물에서는, 활성반응이 두 가지 단계로 이루어진다. 먼저 유비퀴틴-아데닐기 중간체(Ubl-adenylate intermediate)가 형성되고 이 중간체가 E1 시스테인 잔기와 결합하여 E1~유비퀴틴 싸이올 에스테르 (E1~Ubl thiol ester)가 형성된다.

그 다음 단계는 E1에 붙어있는 유비퀴틴이 E2로 옮겨가는 과정이다. 이때 E1에서 E3가 유비퀴틴을 바로 취하지 않는 것에 대한 설명이 필요하였고, 조절적 관점에서 두 가지 가설이 생겼다. 첫 번째는 E2단계가 있음으로써 유비퀴틴화를 조절하는 단계가 하나 더 생겼다는 것이다. E2의 활성이나 농도를 조절함으로써 전체 유비퀴틴화 반응을 조절할 수 있게 된다. 두 번째는 많은 E2단백질의 존재로 유비퀴틴화의 특이성을 다양화한다. 이 모델에서는 E2의 종류에 따라 표적단백질을 선택하거나 유비퀴틴의 변형 구조를 조절할 수 있게 된다.

그 다음 단계는 E2단백질에 접합한 유비퀴틴을 E3단백질이 기질에 붙이는 것이다. 이로써 유비퀴틴화가 끝나게 된다. 이렇게 여럿의 유비퀴틴이 해당 단백질에 붙게 되면 해당 단백질은 프로테아좀으로 이동하게 되며, 프로테아좀에서 유비퀴틴화된 것을 인식하여 단백질을 분해한다. 유비퀴틴의 접합경로의 가장 두드러지는 특징은 그 기질의 놀라운 다양성에 있다. 이러한 특징이 왜 유비퀴틴이 다양한 생물학적 기능을 가지고 있는지 설명해주며, 많은 종류의 E3단백질이 존재하는 이유이다.⁴⁾

유비퀴틴화 단계(출처: 한국식물학회)

참고문헌

1. Hochstrasser, M. (2000) Evolution and function of ubiquitin-like protein-conjugation systems. Nature Cell Biology, 2: 153–157
2. Rudolph, M. J., Wuebbens, M. M., Rajagopalan, K. V. 등 (2001) Crystal structure of molybdopterin synthase and its evolutionary relationship to ubiquitin activation. Nature Structural Biology, 8:42–46
3. Sadowski M, Suryadinata R, Tan AR et al. (2012) Protein monoubiquitination and polyubiquitination generate structural diversity to control distinct biological processes. IUBMB Life 64: 136-142.
4. Hershko, A., Ciechanover, A. (1998) the Ubiquitin System, 67

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