헌팅턴병

헌팅턴병은 전세계적으로 10만명당 5-10명이 겪는 퇴행성뇌질환(Neurodegenerative disease)으로, 대표적 증상으로 행동학적 움직임에 이상과 함께 인지장애(Cognitive impairment)를 동반한다. 신경학적으로는 뇌의 줄무늬체(Striatum) 영역의 신경세포가 소실되며, 분자수준에서는 헌팅틴(Huntingtin) 단백질의 다중 글루타민 영역(Polyglutamine tract)에서 글루타민의 반복 횟수가 40회 이상으로 늘어나 단백질의 변성이 생기는 것이 주된 원인으로 알려져 있다.

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헌팅턴병 환자에서 증상은 주로 30-40대의 성인이 되어 나타난다. 초기 증상으로는 과민성(Irritability), 우울증(Depression), 무의식적 움직임(Involuntary movements), 움직임의 조정 부족(Poor coordination), 학습이나 결정력(Learning and decision making)에 있어서의 문제 등이 나타난다. 헌팅턴병의 가장 특징적인 증상은 무도병(Chorea) 움직임이며, 이는 신체의 여러 부위에서 빠르고 불규칙하며 갑작스레 나타나는 움직임 또는 수축(Jerking or twitching)을 의미한다. 헌팅턴병이 진행됨에 따라 이러한 비정상적 움직임은 더 심해지며, 환자는 걷기, 말하기, 삼키기 등의 일상적인 행동을 하기 어려워진다. 또한 인성(Personality)과 인지 능력에도 변화가 생긴다. 대부분의 헌팅턴병 환자는 증상 발생 이후 15-20년 정도 생존한다.

헌팅턴병 환자의 뇌에서 가장 큰 영향을 받는 부위는 줄무늬체이다. 줄무늬체는 행동 조절(Movement control)에 관여하는 핵심적인 뇌 영역으로, 미상핵(Caudate nucleus), 피각(Putamen), 담창구(Globus pallidus) 등의 세부 영역을 포함하고 있다. 헌팅턴병 환자에서는 줄무늬체 뇌 영역의 신경세포가 소실되며, 따라서 뇌 영상학적으로 이를 확인할 수 있다.

그림 1. 헌팅턴병 환자의 뇌 영상.()

헌팅턴병은 헌팅틴 유전자(Huntingtin, HTT)의 변이(Mutation)에 의해 유발된다. 헌팅틴 유전자가 발현되면 헌팅틴 단백질이 만들어 진다. 헌팅틴 단백질이 신경세포에서 하는 역할은 정확히 규명되지는 않았다. 헌팅턴병을 유발하는 헌팅틴 유전자의 변이는 유전자 DNA 상에 CAG 3자뉴클레오타이드 반복(Trinucleotide repeat) 부위와 관련이 있다. CAG는 뉴클레오타이드 시토신(Cytosine), 아데닌(Adenine), 구아닌(Guanine)을 의미하며, 이 세 뉴클레오타이드가 순서대로 이어진 CAG가 다시 여러번 반복된 형태(CAGCAGCAG...)를 3자뉴클레오타이드 반복이라 부른다. 정상인의 경우 헌팅턴 유전자의 CAG 3자뉴클레오타이드 반복 부위의 반복 횟수는 10번에서 35번 정도이나, 헌팅턴병 환자의 경우 이 반복 횟수가 40번 이상이 된다. 반복 횟수가 36번에서 39번 사이인 경우 헌팅턴병의 증상을 보일 수도 보이지 않을 수도 있다.

유전자 DNA 상의 CAG는 단백질 상의 글루타민 아미노산을 암호화(Encode)하고 있다. 즉, 헌팅틴 유전자 상의 CAG 3자뉴클레오타이드 반복(CAGCAGCAG...)이 발현되어 헌팅틴 단백질 내부의 다중 글루타민 영역(QQQ...)이 되는 것이다. 헌팅틴병 환자의 경우 헌팅틴 단백질 내부의 다중 글루타민 영역이 지나치게 길어지고, 이렇게 긴 단백질은 신경세포 내에서 작은 조각으로 잘린다. 작게 잘린 조각은 서로 뭉치고 축적되어 신경세포의 정상적인 기능을 방해하고 결국 신경세포의 사멸을 유도한다.

그림 2. 헌팅틴 유전자(HTT) 변이에 의한 헌팅턴병 발병기전. 헌팅틴 유전자 내부의 CAG 3자뉴클레오타이드 반복 횟수가 36회 이상으로 늘어나면, 헌팅틴 단백질 상의 글구타민 반복 횟수도 그에 비례해 늘어나고, 이렇게 비정상적으로 만들어진 단백질은 신경세포 내부에서 독성을 갖는 응집을 형성하여 결국 신경세포의 사멸을 유도한다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

퇴행성뇌질환(Neurodegenerative disease), 줄무늬체(Striatum), 헌팅틴(Huntingtin), 다중 글루타민 영역(Polyglutamine tract), 무도병(Chorea), 3자뉴클레오타이드 반복(Trinucleotide repeat)

1. Neuroscience : exploring the brain (Bear, Connors, Paradiso저, 4판, Wolters Kluwer).