결실

결실은 DNA 복제 과정 또는 유전자 재배열 과정에서 염색체의 DNA 서열 일부가 손실되는 구조상의 변이를 말한다. 염색체의 일부가 손실되는 염색체 결실과 DNA 염기 배열의 일부가 소실되는 DNA 결실이 있다.

목차

단일 뉴클레오티드 수준의 같은 짧은 결실은 DNA 중합효소에 의한 DNA 합성 과정 중 미끄러짐(DNA slippage)에 의해 주로 발생한다. 또한  감수분열 중 염색체 교차의 오류로 인해서 광범위한 영역의 DNA 결실도 발생할 수 있으며, 이 경우는 심각한 유전 질환을 유발한다. DNA에서 3의 배수가 아닌 개수의 뉴클레오티드가 결실되면 DNA 정보를 단백질의 아미노산 배열로 해독할 때 정상 해독틀(reading frame)에서 벗어나는 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)가 생기며, 이 경우 대부분 비 기능성 단백질이 생성된다 (그림 1). 반면 3의 배수만큼 결실되어 해독틀의 이동이 없는 결실을 프레임 내 결실(in-frame deletion) 이라고 한다.

그림 1. DNA 결실. DNA 결실은 결실된 뉴클레오티드의 수에 따라 그 효과가 다르게 나타난다. 3의 배수만큼의 뉴클레오티드 결실은 해당 유전자가 암호화하는 단백질 내 단일 또는 연속된 아미노산 서열의 결실을 유도하는 반면, 3의 배수가 아닌 뉴클레오티드 결실은 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)를 유도해 정상과 다른 아미노산 서열을 가진 단백질이 생성하는 미스센스 돌연변이(missense mutation)을 유도하거나 단백질 생성을 조기에 중단하는 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)를 유발하기도 한다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

염색체 결실은 결실의 크기와 결실이 일어난 염색체 상 위치에 따라 분류할 수 있다. 염색체의 끝 부분에 발생하는 결실을 말단결실(terminal deletion), 염색체 내부에서 발생하는 결실을 중앙부 결실(intercalary deletion)이라고 한다 (그림 2). 50Mb 정도의 비교적 작은 부분의 결실인 미세 결실(microdeletion)이라고 부르며, 미세결실은 염색체 결실 증후군(chromosomal deletion syndrome)과 같은 유전성 질환을 초래하기도 한다.

그림 2. 중앙부 염색체 결실. 염색체 결실은 염색체 특정 부위가 제거되는 현상으로, 복수의 유전자의 소실을 통해 유산이나 다양한 유전질환을 유발할 수 있다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

넓은 영역의 DNA 결실은 치명적일 수 있으며 보통은 임신 중 유산된다. 그러나 결실된 부분에 어떠한 유전자가 손실되었는지에 따라 그 효과는 다양하게 나타난다. 발달 장애 질환인 윌리엄 증후군(Williams syndorme)은 중간 크기의 결실을 동반한다. 남성의 불임이나 뒤센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy) 등은 60% 이상이 유전자 결실로 인해 발생한다고 알려져 있다.

묘성증후군(cri-du chat  syndrome)은 5번 상동체 중 하나의 염색체 짧은 팔의 끝부분(5p15.2와 5p15.3)이 삭제되어 생긴다. 묘성증후군 유아는 독특한 고양이 울음소리를 내며 뇌의 크기가 비정상적으로 작고 정신지체를 보인다. 그밖에 울프-훠쉬호른 증후군 (Wolf-Hirschhorn syndrome), 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman Syndrome) 등도 유전자 결실에 의해 유도되는 질환이다.

고전적 세포 유전학적 방법과 함께 현대 분자생물학 기법의 도입은 염색체 이상에 대한 진단 정확도를 크게 향상시켰다. 특히, BAC 클론을 기반으로 하는 마이크로 어레이 - 비교 게놈 하이브리드 방법(CGH)은 게놈 전체에서 DNA 복제 수 변화를 민감하게 감지할 수 있다. 이 방법으로 5-20kb 정도의 염색체 결실을 판별할 수 있다.

염색체 이상(chromosomal abnormality), 미세결실 증후군(microdeletion syndrome), 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)

1. Wikipedia -

2. Lewis R (2004) Human Genetics: Concepts and Applications (6th Edition) McGraw Hill. New York, NY.

3. (2013) Merck Manual.