아데노실메티오닌

 아데노실메티오닌 (S-adenosyl methionine, AdoMet or SAM) (그림 1) 은 Giulio Cantoni (그림 2)에 의하여 1952년에 발견되었다. 이 화합물은 세포대사과정 중, 핵산, 단백질, 지방 및 여러 대사중간체에 메틸기를 제공하는 공통기질로 작용한다. 대략 ~40개 정도의 메틸기 제공 대사과정에 개입한다고 알려져 있으며, 합성은 ATP와 아미노산인 메티오닌으로부터 methionine adenosyltrasferase에 의하여 합성된다. 

그림 1. 아데노실메티오닌 화학구조 (출처: )

그림 2. Dr. Giulio Cantoni ()

목차

1951년에 Cantoni ¹⁾에 의하여 발견된 SAM은 화학 구조에서 보듯이(그림 1, 화학구조), 메틸기와 황원자가 동시에 존재하므로, 메틸기와 황원자의 공여체로써 동시에 역할을 할 수 있다. 생화학적으로 메티오닌합성효소 (methionine synthetase) 에 의하여 메티오닌의 황과 ATP의 당의 5번 탄소와 공유결합으로 이루어진 화합물이다. 이런 화학구조를 기본으로, SAM의 생체내 다양한 대사과정과의 연관성은 기본적으로 transmethylation, transsulfuration, aminopropylation의 3가지 방식으로 수행된다²⁾.

진핵세포에서는 DNA, tRNA, rRNA의 메틸레이션, 인산에탄올아민의 메틸화를 통환 인산화콜린합성, 면역반응, 아미노산대사 등에 관여한다. 반면, 박테리아와 식물에서는 각각 메티오닌과 시스테인의 생합성 유전자의 조절 및 신호전달 물질인 에틸렌 합성에 필수적인 화합물이다. Transmethylation 과정에서는 SAM의 메틸기가 DNA, 인지질 및 단백질과 같은 비교적 큰분자로 전달되어진다. 따라서, 이 과정이 저해되면 유전자발현에서부터 막단백의 유동성에 걸친 전반적인 세포활동에 영향을 미치게 된다. SAM의 황원자가 연속적인 효소관련 대사과정을 통하여 글루타치온 (glutathione)과 같은 항산화물질의 전구체인 시스틴에 전달되는데, 이를 Transsulfuration이라 한다. 즉, 보통 두개의 아미노산의 중합에 의하여 합성되는 폴리아민의 합성에 참여한다. 하지만, SAM의 결핍시에 SAM decarboxylase과 ornithine decarboxylase 등의 효소의 유도발현에 의하여 SAM의 결핍은 폴리아민 합성에 크게 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 반면에, 상대적으로 다른 두경우인 transmethylation 및 aminopropylation이 SAM결핍에 의하여 더 큰 영향을 받는다고 알려져 있다,

그림 3. 아데노실메티오닌 생합성 경로 (출처: )

SAM (또는 AdoMet)은 모든 세포의 세포질에서 합성된다. 특히, 사람에서는 SAM의 합성과 분해는 간(liver)이 중심역할을 한다고 알려져 있다. SAM합성은 메티오닌과 ATP(adenosine triphosphate)를 이용하여 methionine synthetase (AdoMET synthetase 또는 Methionine adenosyltransferase)에 의하여 매개된다³⁾ (그림 3). 메티오닌의 황원자가 ATP에서 triphosphate가 제거된 아데노실 그룹의 리보스의 C5 탄소에 직접적으로 결합하는 형태의 아주 드문 형태의 효소반응에 의하여 합성된다. 이런 매우 특이한 효소반응에서 생긴 메티오닌의 황과 ATP의 아데노실그룹간의 결합은 에너지 상태가 매우 높은 sulfonium ion 형태의 반응성이 좋은 화학적 특성을 가지게 되어, 결국에는 핵산, 단백질, 지질 및 여러 생체활성 물질인 폴리아민 등으로 메틸기 및 황원자를 쉽게 전달하면서 분해된다.

SAM은 핵산 및 지질등에 메틸기를 공여하고 S-adenosylhomocystein (SAH)로 전환된다⁴⁾. 세포내에서 SAH의 축척은 SAM/SAH의 비율의 변화에 의한 transmethylation 반응을 방해하는 강력한 경쟁적 저해제(competitive inhibitor)로 작용하게 되어 세포에서 제거 되어야 한다. 이 제거를 위하여 SAH는 homocysteine과 adenosine으로 분해되는데, 이는 가역반응이라서 다시 SAH로 재생산되므로 세포는 이를 궁극적으로 이 SAH 축적을 극복하기 위하여 두가지 방법을 사용한다. 첫번째가 transsulfuration 통한 serine과 homocysteine의 축합반응을 통하여 cysteine으로의 전환이다. 이 반응은 비타민 B6를 보조인자로 사용하는 cystathionine beta-synthase의 효소 작용에 의한다. 다른 한편으로는, homocysteine이 methionine synthetase에 의하여 methionine으로 재합성되는 방법으로 제거된다. 이 반응에서는 비타민B12 (VB12)와 엽산(folate)이 요구된다. 두번째 SAH 제거 반응은 폴리아민 합성대사이다. 이 과정을 통하여 SAM에서 SAH로의 전환을 원천적으로 봉쇄하고, 직접 SAM decarboxylase에 의한 SAM의 decarboxylation을 통하여 aminopropyl group의 spermidine으로의 전달로 인한 폴리아민의 생산을 유도한다.

아데노실메티오닌은 간질환과 신경질환의 치료에 활발히 이용되고 있다¹⁾⁵⁾. 간질환 치료의 경우, 외부에서 투여된 아데노실메티오닌(SAM)은 간의 글루타치온(GSH) 수치를 올리며, 간 손상의 완화에 효과를 보고 있다. 또한, 간의 transaminase와 빌리루빈(bilirubin)의 기능을 향상시키는데 효과가 있다는 보고가 있다. 이 화합물의 약물동력학(pharmacokinetics) 연구결과에 의하면⁵⁾, 큰 부작용없이 오랜 약효지속력을 보여주는 것으로 나타난다. 이 화합물의 효과가 현재 의학적으로 응용되고 있고 잘 받아들여지긴 하지만, 정확한 생화학적 기작은 알려져 있지 않다. 이와는 상반되게, 간암치료에도 사용되는 아데노실메티오닌의 기작은 암유발인자인 성장인자들(H-ras, K-ras, c-myc)들의 발현을 저해시키거나 DNA 메틸화를 증가시킴으로 작용한다고 보고되어 있다. 신경질환 치료 방면에서의 아데노실메티오닌의 사용은 우울증(depression) 및 알츠하이머병에서 찾을 수 있다⁵⁾. 특히, 이러한 신경관련 질환을 가지고 있는 환자 중에 많은 경우, 뇌척수액(cerebral spiral fluid)에 포함된 아데노실메티오닌의 함량이 정상인에 비하여 낮은것으로 보고되어 있어, 이 방면에서 외부에서의 아데노실메티오닌의 투여 효과를 조사하고 있다.

폴리아민, cystathionine b-synthase, methionine synthetase, 비타민B12 (VB12), ATP(adenosine triphosphate)

이성행/조선대학교

하남출/서울대학교

1. Cantoni, G.L. 1951. Methylation of nicotinamide with a soluble enzyme system from rat liver. J. Biol. Chem. 189, 203-216. 
2. Lu, S.C. 2000. S-Adenosylmethionine. IJBCB 32, 391-395.
3. Mathews, C.K., van Holde, K.E., Appling, D.R., Anthony-Cahill, S.J. 2013. Biochemistry (4 ed), Chapter 19, p. 783-785. 
4. Mato, J.M., Alvarez, L., Ortiz, P., and Pajares, M.A. 1997. S-adenosylmethionine synthesis: Molecular mechanisms and clinical implications. Pharmacol. Ther. 73, 265-280.
5. Friedel, H.A., Goa, K.L., and Benfield, P. 1989. S-adenosyl-L-methioning. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs 38, 389-416.