비타민 B12

비타민 B12는 8개의 비타민 B중의 하나로써, 수용성 비타민이며 코발라민(cobalamin)이라고도 부른다. 생화학적으로 드물게 발견되는 원소인 코발트(cobalt)를 함유하는 매우 복잡한 화학구조를 가지며, 인체 모든 세포의 중요한 대사에 관계하는 생리적 활성을 가진 화합물이다(그림1). 특히, 비타민 B12는 신경시스템, DNA합성, 지질대사, 및 아미노산대사에 관련한 효소들의 조효소(coenzyme)로써 사용된다.

비타민 B12는 자연계에서 오직 세균(고균 포함)에 의하여만 합성된다(그림1). 이러한 세균들은 먹이사슬을 통하여 동물과 인간의 장내세균 군집(gut flora)을 이루어 비타민 B12를 지속적으로 제공하게 된다 (그림 2). 충분한 양의 비타민 B12의 섭취는 음식 및 약제로 보충되어야 한다. 이 비타민 B12의 결핍은 피곤증, 무기력감, depression, 기억력 감소 등의 증상과 더불어 심하면 정신분열증(mania or psychosis) 등의 원인이 된다.

그림 1. 비타민 B12 화학구조 (출처: )

그림 2. 비타민 합성하는 장내세균군 (출처: gettyimages 973896420)

목차

비타민 B12는 생리적 중요한 역할을 물질들(succinyl Co-A, tertrahydrofolate and methionine 등)의 생성 대사과정을 매개하는 효소의 조효소(coenzyme)로 사용된다. 비타민 B12의 조효소로의 역할은 주로 다음 세가지 효소의 기능을 돕는다: 1) 이성화효소(isomerase), 2) 메틸기전이효소(methyltransferase), 3) Dehalogenase. 이들 중, 사람에서는 처음 두개의 효소 기능만 비타민 B12 조효소가 필요하다고 알려져 있다¹⁾.

첫번째 예로써, 메틸말로닐-CoA를 숙시닐-CoA로 전화시키는 효소인 메틸말로닐 CoA 뮤테이즈(methylmalonyl-CoA mutase, MUT) 효소이다. MUT에 의해 매개되는 이 반응은 조효소인 비타민 B12 (이때의 B12를 Adenosylcobalamin 또는 AdoB12라 부름) 기질 분자내의 수소원자를 다른 탄소원자로 옮기는 반응을 도우며, 이러한 역할은 이어지는 대사과정인 단백질과 지방에서 에너지를 발생시키는 대사과정의 필수 반응으로 간주된다. 또한, 이 반응을 매개하는 MUT 기능은 신경세포의 적절한 수초(myelin) 합성에 필요하다고 알려져 있다. 따라서, 비타민 B12의 결핍은 이 효소의 기능에 결정적 영향을 끼친다.

두번째 예로써, 메틸기전이효소(methyltransferase, MTR)는 메틸코발라민 형태의 비타민 B12를 조효소로 사용하여, 메틸기를 5-methytetrahydrofolate에서 homocysteine으로 옮겨 엽산(tetrahydrofolate, THF) 과 메티오닌을 합성한다 (그림 3). 따라서, 이 경우의 비타민 B12 (methycobalamin or MetB12)의 결핍은 인체내의 homocysteine의 증가로 이어지고, 엽산의 활성화 형태인 THF의 저하를 초래한다. 이러한 비타민 B12의 결핍으로 인한 생화학적 부조화는 새로운 DNA 합성 방해와 이어지는 적혈구와 장내상피세포 등의 세포의 적절한 분열 및 생산의 저하로 이어진다. 

그림 3. 엽산합성관련 VB12 (MetB12)의 역할과 관련 메티오닌합성효소(methionine synthase) (출처: )

자연에서 비타민 B12는 오직 박테리아에 의해서만 생합성되어 동물, 식물, 곰팡이 및 인간에게 제공되어 진다. 사람의 경우, 그 방법은 장내(gut)에 공생적인 bifidobacteria, bacillus같은 세균에 의하여 de novo 합성되어 소장에서 흡수되는 형식으로 제공된다.

세균에서의 생합성 경로는 혐기성과 호기성 두가지로 나눌 수 있다. 호기성 세균에서의 생합성 과정은 잘 알려져 있었지만, 혐기성인 경우는 산소에 대한 민감성 때문에 최근에야 관련 유전자들과 중간체가 알려지게 되었다²⁾. Uroporphyinogen-III로 부터 B12까지 대략 30개 정도의 유전자(Cbi, cobinamide biosynthesis genes)가 관여되어 있다. 위의 두가지 pathway의 차이는 corrin ring 합성시(cobyrinate) 코발트의 삽입과 산소의 요구성에서 차이가 남이 밝혀졌다²⁾³⁾. 이렇게 장내미생물에서 생합성된 B12와 섭취한 음식들(계란, 우유 등)의 소화과정에서 흡수된다.

인간 장내세균에 의해 합성된 비타민 B12는 gastric intrinsic factor (GIF)와 결합한 형태와 확산(diffusion) 형태의 두 가지 방법에 의하여 소장에서 흡수된다. 음식으로 섭취한 단백질 결합 형태의 비타민 B12는 일차적으로 위나 소장에서의 소화효소에 의하여 단백질에서 분리되고, 음식에 혼합되어 섭취된 경우는 위액에 의하여 분리되어 침샘에서 만들어진 R-protein과 결합후에 GIF로 넘겨져 소장에서흡수되는 것으로 알려져 있다. 따라서, proton-pump inhibitor나 제산제(antacid) 등의 약은 비타민 B12의 흡수에 영향을 끼칠 수 있다.

비타민 B12는 인체 대사 과정에 필요한 필수 조효소이다. 이 조효소는DNA와 세포 대사에 관계된 중요한 반응에 메틸기를 제공하는 역할을 수행한다. 따라서 비타민 B12의 결핍은 DNA 합성과 세포대사과정에 혼란을 야기시키는 임상적 결과를 초래한다.

앞서 언급한 바와 같이, 세포내 비타민 B12는 두 종류의 활성화된 형태인(activated coenzymes)인 AdoB12과 MetB12로 조효소 역할을 한다. AdoB12와 MetB12는 각각 미토콘드리아와 세포질에서 존재하며, methylmalonic acid와 homocysteine의 homeostasis에 필수적인 요소이다. 따라서, 비타민 B12의 결핍으로 인한 임상적으로 중요한 이 두 대사물질의 비정상적 밸런스는 fatigue, anemia, psychosis, neurological problem 등 여러가지 레벨의 임상적 증상을 유발시킨다(BMJ paper). 위 두 종류의 비타민 B12의 결핍에 의해 나타나는 질환에 대한 생화학적 메카니즘 및 질병에 대하여 간단히 정리하면 다음과 같다⁴⁾.

homocysteine, 엽산, 장내세균

이성행/조선대학교

하남출/서울대학교

1. Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Gatto, G.J., and Stryer, L. 2015. Biochemistry (8 ed), W.H. Freeman and Company.   
2. Moore, S.J., Lawrence, A.D., Biedendieck, R., Deery, E., Frank, S., Howard, M.J., Rigby, S.E., and Warren, M.J. 2013. Elucidation of the anaerobic pathway for the corrin component of cobalamin (vitamin B12). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 14906-14911.
3. LeBlanc, J.G., Milani, C., de Giori, G.S., Sesma, F., van Sinderen, D., and Ventura, M. 2013. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 24, 160-168.
4. Hunt, A., Harrington, D., and Robinson, S. 2014. Vitamin B12 deficiency. BMJ 4, 349.