글루탐산 탈수소효소

글루탐산 탈수소효소(GLDH, GDH)는 대부분의 세균 및 진핵생물의 미토콘드리아에 존재하는 효소로서, 글루탐산(Glutamate)과 알파케토글루탐산(α-ketoglutarate 또는2-oxoglutarate) 간의 가역적 전환을 일으키는 효소이다. 포유류에서는 글루탐산 탈수소효소의 평형 상태가 암모니아와 알파케토글루탐산의 생성을 선호하기 때문에 알파케토글루탐산에서 글루탐산이 생성되는 반응은 일반적으로 일어나지 않는다. 식물의 경우 환경 및 스트레스 요인에 따라 양방향의 효소 반응이 모두 일어날 수 있다. 인간에서 글루탐산 탈수소효소 관련 유전자는 GLUD1 (글루탐산 탈수소효소 1) 및 GLUD2 (글루탐산 탈수소효소 2)이 존재하며, 인간 게놈 상에 최소 8개의 글루탐산 탈수소효소 유사 유전자가 존재한다. 

목차

글루탐산 탈수소효소(glutamate dehydrogenase)에 의해 글루탐산이 산화되고 이어서 가수분해되어 알파케토글루탐산(α-ketoglutarate)과 암모니아를 생성하는 반응이다. 아미노산 탈수소효소 중에서 유일하게 피리딘뉴클레오티드(pyridine nucleotide, NAD(P)⁺)를 조효소로 사용하는 효소이다. 글루탐산 탈수소효소는 D-글루탐산이나 다른 L-아미노산에는 작용하지 않으며, TCA 회로와 아미노산 생합성을 연결하는 중요한 효소이다.

L-glutamate + NAD(P)⁺ + H₂O ↔ NH₄⁺ + α-ketoglutarate + NAD(P)H + H⁺

반응에 사용되는 조효소에 따라 글루탐산 탈수소효소는 EC 1.4.1.2 (NAD⁺), EC 1.4.1.3 (NAD(P)⁺), 그리고 EC 1.4.1.4 (NADP⁺)로 분류된다.

글루탐산 탈수소효소 반응 (그림: 김민규/한국원자력연구원)

대장균(Escherichia coli) 글루탐산 탈수소효소 6량체 구조 (그림: 김민규/한국원자력연구원, PDB ID: 4FCC)

미생물에서 글루탐산 탈수소효소의 활성은 암모늄 이온의 농도 또는 암모늄과 유사한 크기로 다른자리 입체부위(allosteric site)에 결합하여 글루탐산 탈수소효소의 K_m을 변화시키는 루비듐 이온의 농도에 의해 조절된다. 인간에서 글루탐산 탈수소효소의 활성은 SIRT4에 의한 ADP-ribosylation에 의해 조절된다. 칼로리 제한 또는 저혈당 상태일 때, 글루탐산 탈수소효소의 활성이 증가되어 알파케토글루탐산의 양을 증가시키며, 이는 궁극적으로 시트르산 회로(citric acid cycle)를 통해 ATP를 생성하는데 이용된다. ADP-ribosylation에 의한 글루탐산 탈수소효소의 활성 조절은 인슐린을 생산하는 베타 세포(β cell)에서 특히 중요하다. 베타 세포는 ATP: ADP 비율이 증가하면 인슐린을 분비하는데, 글루탐산 탈수소효소에 의해 알파케토글루탐산이 생성되면 ATP: ADP 비율이 증가함에 따라 더 많은 양의 인슐린이 분비된다. SIRT4는 인슐린 분비와 혈당을 조절함으로서 아미노산 대사를 조절하는데 필요한 것이다. 이외에도 ADP, ATP, 그리고 GTP와 같은 뉴클레오티드에 의한 글루탐산 탈수소효소의 활성 조절이 보고되어 있으며, GTP의 다른 자리 입체부위에 돌연변이가 생기면 글루탐산 탈수소효소가 영구적으로 활성화되어 고인슐린-고암모니아 혈증 질환이 발생한다.

글루탐산 탈수소효소는 다른자리입체부위(allosteric regulation)에 의해 조절되는 것으로도 알려져 있으며, 저해제(inhibitor)로는 구아노신 삼인산(guanosine triphosphate, GTP), 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP), 팔미토일 CoA(Palmitoyl-CoA), 아연 이온(Zn2⁺)이 있으며, 활성제(activator)로는 아데노신 이인산(adenosine diphosphate, ADP), 류신(leucine), 아이소류신(L-isoleucine), 발린(L-valine) 등이 있다.

글루탐산 탈수소효소는 간 기능의 평가를 위해 사용될 수 있다. 혈청 내 글루탐산 탈수소효소수치의 상승은 간의 손상을 나타내며, 특히 aminotransferase와 함께 간 질환 진단에 중요한 역할을 한다. 글루탐산 탈수소효소는 미토콘드리아에 존재하므로, 바이러스성 간염과 같은 염증성 간질환에서는 일반적으로 유리되지 않는다. 독성 간 손상이나 저산소성 간 질환과 같이 간세포 괴사를 유발하는 질환의 경우 혈청 내 글루탐산 탈수소효소의 농도가 높으며 이를 이용하여 바이러스성 간염과 급성 독성 간세포 괴사 또는 급성 저산소성 간 질환을 구분하는데 매우 중요한 역할을 한다.

세균, 진핵생물, 미토콘드리아, 유전자, 미생물, 바이러스

김민규/한국원자력연구원

이창로/명지대학교

1. Nelson, D.L. and Cox, M.M. Lehninger Principles of Biochemistry 5th Ed., FREEMAN

2. Haigis, M. et al. 2006. SIRT4 Inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects of calorie restriction in pancreatic β cells. Cell 126, 941-954.

3. Frieden, C. 1965. Glutamate dehydrogenase. VI. Survey of purine nucleotide and other effects on the enzyme from various sources. J. Biol. Chem. 240, 2028–2035.