벤조디아제핀

벤조디아제핀은 억제성 시냅스후(Inhibitory postsynapse) 표면에 위치한 가바 수용체(GABA receptor)에 결합하여 신경전달물질 가바에 대한 수용체의 반응성을 높이는 약물이며, 의학적으로 불안장애(Anxiety disorder), 발작(Seizure), 불면증(Insomnia) 등의 치료에 사용된다.

목차

신경세포 간에 정보가 전달되는 장소인 시냅스는 기능적 특성에 따라 크게 흥분성 시냅스(Excitatory synapse)와 억제성 시냅스(Inhibitory synapse)로 분류된다. 특히, 억제성 시냅스는 신경전달물질로 가바(GABA, γ-aminobutyric acid)가 사용된다. 구체적으로, 가바는 시냅스전(Presynapse)에서 시냅스 틈(Synaptic cleft)로 방출되어 시냅스후 표면에 위치한 가바 수용체에 결합하여 신경전달을 유발한다.

가바 수용체는 A형과 B형 수용체로 분류된다. A형 가바 수용체는 리간드 개폐성 이온통로(Ligand-gated ion channel)이며, 가바와 결합 시에 염화 이온(Chloride ion)을 통과시켜 신경세포 안으로 들어오게 한다. B형 가바 수용체는 대사향성 수용체(Metabotropic receptor) 또는 G단백질연관 수용체(G protein-coupled receptor)이며, 가바와 결합 시에 신호전달을 통해 간접적으로 다양한 이온통로를 조절한다. 대표적으로, 칼륨 이온통로(Potassium ion channel)가 열려 칼륨 이온이 신경세포 밖으로 나가도록 한다. 염화 이온이 신경세포 안으로 들어오고, 칼륨 이온이 신경세포 밖으로 나가는 현상은 공통적으로 신경세포의 흥분성과 활동전위(Action potential)의 생성을 억제한다.

벤조디아제핀은 구조적으로 벤젠 고리(Benzene ring)와 디아제핀 고리(Diazepine ring)가 합쳐진 형태이며, 곁사슬(Side chain)에 붙는 분자의 차이에 따라 특성이 다른 다양한 벤조디아제핀이 존재한다.

그림 1. 벤조디아제핀의 화학구조. 중심부의 핵심 구조와 곁가지(R로 표시) 위치가 표시되어있다. 다양한 곁가지 분자에 따라 특성이 다른 벤조디아제핀이 존재한다. (출처: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine#/media/File:Benzodiazepine_a.svg).

그림 2. 다양한 종류의 벤조디아제핀과 각각의 화학구조. 각각 서로 다른 약품명으로 판매되고 있다. (출처: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_benzodiazepines#/media/File:Benzodiaz%C3%A9pines_en_France.jpg).

벤조디아제핀은 두 종류의 가바 수용체 중, A형 가바 수용체에 직접 결합한다. A형 가바 수용체는 단백질 소단위체(Subunit)가 5합체(Pentamer)를 이루어 이온통로를 형성하게 된다. α, β, γ, δ, ε, π, θ 등의 소단위체 그룹이 알려져 있으며, 소단위체 그룹 안에 다시 여러 종류의 단백질이 존재한다. 이들 중 5개의 소단위체가 서로 다른 조합으로 모여서 다양한 A형 가바 수용체를 형성할 수 있으나, 필수적으로 α와 β 소단위체는 포함되어야 한다. 뇌에서 가장 많이 발견되는 A형 가바 수용체는 2개의 α, 2개의 β, 1개의 γ 소단위체가 합쳐진 형태이다. 벤조디아제핀이 A형 가바 수용체에 결합하는 부위는 가바의 결합부위가 아닌 다른 부위이며, 벤조디아제핀이 결합하는 A형 가바 수용체는 반드시 γ 소단위체를 포함하고 있어야 한다.

그림 3. 위에서 바라본 A형 가바 수용체 모식도. 5개의 소단위체가 합쳐져서 하나의 A형 가바 수용체를 이룬다. 중심부에 염화 이온에 대한 통로가 존재한다. 2개의 가바 결합위치와 1개의 벤조디아제핀(benzodiazepine, BZD) 결합위치가 존재한다. (출처: Wikipedia, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GABAA-receptor-protein-example.png).

기능적으로, 벤조디아제핀 자체만으로는 가바 수용체에 영향을 주지 못한다. 다만, 가바가 동시에 작용할 때, 벤조디아제핀은 가바에 대한 수용체의 반응성을 높여준다. 구체적으로, 가바에 의해 이온통로가 열리는 빈도(Frequency)를 증가시키며, 이를 통해 신경세포 내부로 더 많은 염화 이온이 들어올 수 있다. A형 가바 수용체에는 벤조디아제핀 뿐 아니라 다양한 종류의 약물이 결합하여 그 기능이 조절되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 바르비트루산염(Barbiturate)은 가바와 결합한 가바 수용체의 이온통로가 열리는 기간(Duration)을 증가시켜 신경세포 내부로 더 많은 염화 이온이 들어오도록 한다. 또한, 알코올 음료의 주성분인 에탄올(Ethanol)도 A형 가바 수용체에 직접 결합하여 수용체의 기능을 강화시킨다.

가바 수용체의 활성은 신경세포의 활동전위 생성을 억제한다. 따라서 가바 수용체의 기능이 약하면 신경세포가 지나치게 활동하는 발작 증상이 나타날 수 있으며, 반대로 가바 수용체의 기능이 강하면 신경세포가 지나치게 억제된 혼수상태(Coma)가 나타날 수 있다. 벤조디아제핀은 가바 수용체에 작용하여 신경세포의 억제를 조절함으로써 다양한 의학적 효능을 나타내며, 특히 급성불안장애(Acute anxiety disorder)에 대한 치료 효과가 매우 우수하다.

흥분성 시냅스(Excitatory synapse), 억제성 시냅스(Inhibitory synapse), 가바(GABA, γ-aminobutyric acid), 가바 수용체(GABA receptor)

1. Neuroscience : exploring the brain (Bear, Connors, Paradiso저, 4판, Wolters Kluwer).