가바 수용체

억제성 신경전달물질(Inhibitory neurotransmitter)인 가바(GABA, γ-aminobutyric acid)에 대한 수용체로서 가바와 결합하여 활성화되면 신경세포의 흥분성(Excitability)을 억제한다.

가바 수용체는 억제성 시냅스(Inhibitory synapse)의 시냅스후(Postsynapse) 표면에 위치하며, 억제성 신경세포(Inhibitory neuron)의 신경말단(Nerve terminal) 시냅스전(Presynapse)에서 방출되는 신경전달물질인 가바와 결합한다. 가바 수용체는 A형과 B형 수용체로 분류된다. A형 가바 수용체는 리간드 개폐성 이온통로(Ligand-gated ion channel)이며 가바와 결합 시에 염화 이온(Chloride ion)을 통과시켜 신경세포 안으로 들어오게 한다. B형 가바 수용체는 대사향성 수용체(Metabotropic receptor) 또는 G단백질연관 수용체(G protein-coupled receptor)이며, 가바와 결합 시에 신호전달을 통해 간접적으로 다양한 이온통로를 조절한다. 대표적으로, 칼륨 이온통로(Potassium ion channel)가 열려 칼륨 이온이 신경세포 밖으로 나가도록 한다. 염화 이온이 신경세포 안으로 들어오고, 칼륨 이온이 신경세포 밖으로 나가는 현상은 공통적으로 신경세포의 흥분성과 활동전위(Action potential)의 생성을 억제한다.

그림 1. 신경세포 억제성 시냅스후 표면에 위치한 가바 수용체의 작용기전. 시냅스전으로부터 방출된 가바가 A형 또는 B형 가바 수용체에 결합하여 작용한다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

목차

A형 가바 수용체는 단백질 소단위체(Subunit)가 5합체(Pentamer)를 이루어 이온통로를 형성하게 된다. 각 소단위체는 서로 다른 유전자에 의해 발현되며, 사람의 경우 현재까지 6개의 α 소단위체(GABAA1, GABAA2, GABAA3, GABAA4, GABAA5, GABAA6), 3개의 β 소단위체(GABAB1, GABAB2, GABAB3), 3개의 γ 소단위체(GABAG1, GABAG2, GABAG3), 그리고 각각 1개의 δ(GABAD), ε(GABAE), π(GABAP), θ(GABAQ) 소단위체가 알려져 있다. 이들 중 5개의 소단위체가 서로 다른 조합으로 모여서 다양한 A형 가바 수용체를 형성할 수 있으나, 필수적으로 α와 β 소단위체는 포함되어야 한다. 뇌에서 가장 많이 발견되는 A형 가바 수용체는 2개의 α, 2개의 β, 1개의 γ 소단위체가 합쳐진 형태이다.

그림 2. 위에서 바라본 A형 가바 수용체 모식도. 5개의 소단위체가 합쳐져서 하나의 A형 가바 수용체를 이룬다. 중심부에 염화 이온에 대한 통로가 존재한다. 2개의 가바 결합위치와 1개의 벤조디아제핀(benzodiazepine, BZD) 결합위치가 존재한다. (출처: Wikipedia, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GABAA-receptor-protein-example.png).

B형 가바 수용체는 단백질 소단위체가 2합체(Dimer)를 이루어 기능한다. 각 소단위체는 서로 다른 유전자에 의해 발현되며, 2개의 1형 소단위체(GABAB1a, GABAB1b)와 1개의 2형 소단위체(GABAB2)가 존재한다. 1형 소단위체 중 하나가 2형 소단위체와 결합하여 B형 가바 수용체로 기능한다. 즉, GABAB(1a,2) 또는 GABAB(1b,2)의 형태이다. B형 가바 수용체는 일반적인 G단백질연관 수용체와 마찬가지로 7개의 막횡단 도메인(Transmembrane domain)을 갖고 있으며, 또한 세포막 외부에 가바 결합에 관여하는 도메인을 추가로 갖고 있다. 2합체 형태에서는 1형 소단위체가 가바와 결합하는 기능을 하며, 2형 소단위체는 세포 내부에서 G 단백질 신호전달 기능을 한다.

그림 3. B형 가바 수용체 모식도. B형 가바 수용체는 1형 소단위체와 2형 소단위체가 합쳐진 2합체 형태로 기능한다. 1형 소단위체의 세포 밖 도메인에 가바가 결합하며, 2형 소단위체의 세포 내부에 G단백질이 결합한다. (출처: 한국분자·세포생물학회)

가바 수용체에는 다양한 약물이 효능제(Agonist), 길항근(antagonist), 및 다른자리입체성 조절자(Allosteric modulator)로 작용하여 그 기능을 조절한다. 예를들어, 벤조디아제핀(benzodiazepine, BZD)은 A형 가바 수용체의 다른자리입체성 조절자로서 A형 가바 수용체의 기능을 강화시키며, 이를 통해 임상적으로 진정작용, 항불안작용, 근육이완 등의 현상을 유발한다.

가바(GABA), 신경전달물질(neurotransmitter), 억제성 시냅스(Inhibitory synapse), 시냅스후(Postsynapse), 흥분성(Excitability), 리간드 개폐성 이온통로(Ligand-gated ion channel), G단백질연관 수용체(G protein-coupled receptor)

1. Neuroscience : exploring the brain (Bear, Connors, Paradiso저, 4판, Wolters Kluwer).