칼모듈린

칼모듈린 (calmodulin, CaM)은 calcium-modulated protein에서 기원한 말로서 거의 모든 진핵세포에 존재하는 다기능성 칼슘-결합 전령 (messenger) 단백질이다. 칼모듈린은 전령 칼슘의 표적 단백질로서 전령 칼슘과 결합하는 것이 칼모듈린 활성화의 필수 조건이다. 일단 칼모듈린이 칼슘과 결합하면 인산화효소 (kinase)와 탈인산화효소 (phosphatase) 등 표적 단백질과의 작용을 조절함으로써 칼슘 신호 경로에 대한 중요한 통제 기능을 발휘한다.

목차

칼모듈린은 148개의 아미노산을 구성된 작은 단백질이다. 각각 한 쌍의 helix-loop-helix 구조로 이루어진 EF 영역을 갖는 2개의 대칭적이면서도 구형인 단백질 구조로 되어 있으며 그 사이는 링커 (linker) 가 존재한다 (그림 1). 칼슘에 의한 활성화는 알로스터릭한 형태를 취하며 칼슘 농도가 상승함에 따라 칼모듈린의 활성은 급격히 상승한다. 칼모듈린의 표적 단백질은 매우 다양하다. 그 이유는 칼모듈린의 구조가 상당히 유연하기 때문이다. 링커 부위는 물론 유연하며 단백질의 비극성 홈 (groove)의 구조도 유연하여 다양한 구조의 단백질과 결합할 수 있다. 칼슘이 알파 헬릭스의 EF 영역에 결합하면 메티오닌기의 메틸기가 노출되고 칼모듈린의 구조가 열린 형태로 바뀌고 홈 내부의 소수성 잔기 (hydrophobic residue)가 표적 단백질과 상호 작용을 할 수 있게 된다.       

그림 1.칼모듈린의 EF 영역은 그림에서처럼 엄지 손가락과 검지 손가락 방향의 29개 아미노산으로 이루어진 helix-loop-helix 구조를 갖는다. 칼슘 결합 포켓 부위는 오각형의 쌍피라미드 구조를 가지며, 칼슘이 loop 부위의 여러 잔기 (residue) 와 상호 작용하여 구조를 유지한다 n 은 소수 잔기 (hydrophobic residue) 임 (출처, Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/EF_hand).

칼모듈린의 작용은 단독으로 이루어지기도 하고 Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소 [Ca²⁺/calmodulin-dependent kinase (CaM-kinase)] 를 거쳐 이루어지기도 한다. 이 경우 Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소는 칼모듈린이 결합한 상태에서 활성화되며 활성화된 상태에서 자기인산화 (autophosphorylation) 가 일어나기 때문에 칼모듈린이 해리 (dissociation) 되었다고 하여 활성을 일순간에 모두 잃는 것은 아니고 상당 기간 활성을 유지하게 된다. 이것은 칼슘 신호 전달 과정에 있어 일종의 기억 (memory) 현상으로 생각되며 신경 세포의 신호 기억 현상은 이와 관계가 있다. 실제로 시험관에서 칼슘 신호 자극을 짧은 간격으로 계속 반복해서 주면 Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소의 활성은 점점 더 증가하게 될 수 있다. 칼모듈린은 단백질 인산화효소 (kinase)와 반대 작용을 하는 Ca²⁺-의존성 탈인산화효소 (phosphatase) 의 작용에도 중요하다. 칼시뉴린 (calcineurin)은 탈인산화효소 IIB 에 해당하는 중요한 효소이며 칼시뉴린의 작용에도 Ca²⁺ 과 칼모듈린이 중요한 역할을 한다 (1, 2).

칼모듈린은 대사, 면역, 염증, 세포 사멸, 단기 기억, 장기 기억 등의 신경계 현상, 근육 수축 및 이동 등 다양한 종류의 기능을 조절한다. 칼모듈린은 많은 세포에 존재하며 세포질, 원형질막, 각종 세포소기관 등에 위치한다. 칼모듈린은 많은 표적 단백질과 상호 작용한다. 대부분의 칼모듈린 표적 단백질의 경우 칼모듈린없이 칼슘과 결합 또는 상호 작용을 하지 못하며 칼모듈린은 그 단백질의 칼슘 감지기 (sensor) 또는 칼슘 신호 전달체 (signal transducer)로 작용한다. 칼모듈린은 칼슘을 다량 보유하고 있는 소포체 (endoplasmic reticulum) 등의 세포소기관 내의 칼슘을 이용하기도 한다. 칼모듈린은 인산화, 아세틸화, 메틸화, 단백질 분해 등 여러 종류의 post-translational modification 과정을 거쳐 활성이 변화되기도 한다. 실제적 기능의 구체적 예는 다음과 같다.

신경 세포의 long-term potentiation (LTP) 현상은 신경세포의 기억의 기본적 과정으로서 여기에 칼모듈린과 Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소가 중요한 역할을 한다. 칼모듈린과 Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소는 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) 수용체의 인산화를 유도하여 그 수용체의 감수성을 증가시킨다. Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소를 억제하면 LTP 현상이 저하된다. 

칼모듈린은 포스포릴레이트 인산화효소 (phosphorylate kinase)를 활성화시켜 글리코겐으로부터 포도당이 분리되어 나오는데 관여한다. 

칼모듈린은 myosin light chain (MLC) 를 인산화시키는 MLC 인산화효소를 활성화시켜 근육 수축을 유도한다. 

Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소의 일종인 CaM-dependent death-associated protein kinase (DAP kinase) 가 세포 사멸에 관련되어 있다는 것이 알려졌다.  

칼슘 (calcium), Ca²⁺/칼모듈린-의존형 단백질 인산화효소 [Ca²⁺/calmodulin-dependent kinase (CaM-kinase)], 칼시뉴린 (calcineurin).

1)   Alberts B et al. Molecular Biology of the Cells. 6^th edition. Garland Science 2015.p 840-843

2)   Niki I, Yokokura H, Sudo T, Kato M, Hidaka H. Ca2+ signaling and intracellular Ca2+ binding proteins. J Biochem 120(4):685-98, 1996