요붕증인가여?

 요붕증의 임상 소견

 요붕증의 특징은 희석된 소변을 많이 배설하는 것이다. 다뇨를 일으키는 세가지 기전으로, 첫째 바소프레신 분비가 되지않아 발생하는 중추성 요붕증이다. 두번째는 충분한 양의 바소프레신 분비에도 불구하고 신장에서 작용이 감소된 경우로 신성 요붕증 또는 바소프레신 저항성 요붕증이다. 셋째는 과량의 수분 섭취에의한 다뇨증으로 심인성 번갈증이다.  그밖에 기전은 밝혀지지 않았으나 임신과 관련되어오는 요붕증도 있다.

 1) 중추성 요붕증

 항이뇨호르몬을 합성하는 중추신경이 최소 80%이상 파괴되어 항이뇨호르몬  분비기전 장애로 적절하게 분비되지 못하여 소변 농축되지 않는 다뇨 증후군이다. 삼투성 또는 비삼투성 자극에 부적절하게 희석된 뇨를 배설하고,신장 병변이 없으며, 바소프레신의 투여로 소변의 삼투압이 상승하는 특징이 있다.  

 가. 원인

 중추성 요붕증의 주요원인은 표2와 같다. 조사에 의하면 중추성 요붕증의 30%는 특발성이고, 25%는 뇌하수체 종양 또는 뇌종양과 관련이 있고, 16%는 두경부 외상의 속발성으로, 20%는 뇌하수체 및 뇌수술과 연관이 있었다.  다른 연구에서는 5% 미만이 유전적인 경향을 보였고 DIDMOAD 증후군(Wolfram 증후군)의 1/3에서 요붕증이 보고되었다.  DIDMOAD병은 상염색체 열성으로 유전되며 요붕증,당뇨병,시신경 위축,난청 등을 특징으로한다. 일부에서 수신증이나 방광의 긴장저하를 나타낸다.

  뇌내종양은 주로 두개인두종에서 볼수있으며, 전이암에 의한 경우는 유방암이나 폐종양의 전이에 의한다.  때로는 백혈병,림프종,수막종(meningioma)등에 의해서도 요붕증이 유발된다.

 염증성 원인으로 바이러스성 뇌염, 세균성 뇌막염, 매독, 길랑-바레(Guillian-Barre)증후군 등이 있다. 조직구증,사르코이드증 등의 육아종성 병변이나, 쉬한 증후군,뇌동맥류에 의해서도 올 수 있으며,  자가 면역에 의한 바소프레신이나,바소프레신 합성 신경에 대한 항체도 관련이 있다.

<표 2.중추성 요붕증의 원인>
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 일차성 원인
   특발성
   가족성(상염색체 우성)
   DIDMOAD 증후군(상염색체 열성)

 이차성 원인
   외상 (수술, 사고)
   종양 (시상하부, 뇌하수체,뇌하수체 주위)
   육아종(조직구증,사르코이도증)
   염증 (뇌염, 뇌막염)
   혈관 장애 (쉬한 증후군,혈관류)
   자가면역 (바소프레신에대한 자가 항체)
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나. 병태생리

 중추성 요붕증은 병리학적인 기전에 따라 다음의 네가지로 분류될 수 있다. 첫째는 고장성 생리식염수 주입으로 혈장 삼투압을 증가시켜도 분비될 수 있는 바소프레신이 없어 소변의 삼투압이 증가되지 않는 형태이다. 둘째로 생리식염수 주입시 삼투압 역치가 없어 소변 삼투압이 증가되지 않지만, 탈수에의해 소변 삼투압이 증가하는 형태이다. 삼투압 수용체 기전(osmoreceptor mechanism)에는 결함이 있지만 심한 탈수로 일어나는 혈액량 감소에 의해 바소프레신이 분비되는 경우이다.셋째는 바소프레신 분비의 삼투압 역치가 증가되어 바소프레신의 분비가 완만한 경우이다. 넷째로 바소프레신 분비는 정상 혈중 삼투압에서 이루어지지만 분비된 바소프레신 양이 정상보다 감소된 경우이다.

 첫번째를 제외한 나머지 형태에서는 구토,니코틴,메타콜린 (methacholin), 클로로프로파마이드(chloroprpropamide), 클로파이브레이트(clofibrate) 등의  자극에 의해 항이뇨작용이 있는 것으로 보아 바소프레신의 합성과 저장은 충분함을 암시한다.  

 2) 신성 요붕증

 신성 요붕증에서는 혈중 바소프레신 농도가 상승되어 있지만 바소프레신에 대한 신장의 반응이 감소되어 있다. 이런 신장의 저항성은 바소프레신이 세포내 cAMP을 증가시키지 못하거나, cAMP가 신장의 집합관에서 물의 투과를 증가시키지 못하는 경우,또는 이 두기전의 복합으로 일어난다.

  가. 가족성 신성 요붕증

  남자에서 발생하고 반성 열성유전을 한다. 가족성 신성 요붕증은 아데닐레이트 사이클라아제가 활성화가 되지 않거나, 일부 소아에서 소변내 cAMP 배설이 정상이거나 정상보다 많이 배설되는 것으로 보아  cAMP 형성 다음 단계의 세포내 전달과정의 이상으로 발생하는 이질성 질환이다.

  V1 수용체 작용은 보존 되나, V2 수용체에 의해 나타나는 폰비레브란드 인자(von Willebrand factor)와 인자 VIII의 증가, 이완기 혈압의 감소, 레닌분비 자극 등이 가족성 신성 요붕증에서 관찰되지 않는다.

  나.후천성 신성 요붕증

 정상적인 신장 기능을 갖고 있는 사람이 전신적인 신체 질환이나 약물의 사용으로 바소프레신 저항성 희석뇨를 배설하는 것을 말한다. 항생제인 데메클로사이클린(demeclocycline)은 신수질에서 기저 아데닐레이트 사이클라아제의 활성화와, 항이뇨 호르몬 자극성 아데닐 사이클라아제 활성화및  cAMP 의존성 단백키나제 활성화를 억제하여 다뇨를 유발한다.

 리튬의 혈중 농도 0.5-1.5mEq/L에서 바소프레신 자극성 cAMP형성을 억제하여 다뇨를 유발한다.약제를 중단하면 정상으로 회복될 수 있다. 마취제 메톡시플루란(methoxyflurane)은 신독성을 일으켜 다뇨를 유발한다.

 전신적인 질환으로 사르코이드증과 쇼그렌 증후군 (Sjogran's syndrome)에서 바소프레신 저항성 다뇨가 발생한다.  저칼륨혈증도 바소프레신의 작용을 억제하는 프로스타글란딘 생성의 증가로 요농축능의 감소를 초래하여 다뇨를 유발한다.  고칼슘혈증은 신수질을 먼저 침범하고 후에 요농축 결핍을 초래한다 (표3).

<표 3.신성 요붕증의 원인>
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 원발성
   Idiopathic
   Familial(X-linked recessive)

 속발성
   Metabolic(hypercalcemia,hypokalemia)
   Toxic(demeclocycline,lithium,methoxyflurane)
   Vascular(sickle cell disease)
   Chronic renal disease(renal failure,pyelonephritis,amyloid,sarcoidosis)
   Osmotic diuresis(glycosuria,postobstructive nephropathty)
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 3) 요붕증의 임상증상

 다뇨,다음,심한 구갈증이 나타나며 갑자기 발병하는 특징이 있다. 심한 경우 소변이 물같이되고, 소변양은 하루 16-24L로 증가한다.  심인성 다음증에서는 야간뇨가 없으나 진성 요붕증에서는 야뇨증이 동반된다. 심한 경우 30-60분 간격으로 소변을 보게되고 소변의 삼투압은 혈액의 삼투압 보다 낮다. 혈장 삼투압이 상승하면서 갈증을 느끼고 차가운 물을 선호한다.  배설된 양만큼의 수분섭취가 이루어지지 않으면 탈수가 발생하여 무력감, 체온상승, 허탈감, 정신적인 동요를 일으킨다.

 세포내 삼투압이 350mmol/kg이상이면 중추 신경증상이 발생한다. 고장성 뇌병증은 세포내 수분 고갈에 의한 뇌수축에 의해 발생한다.

  두부외상후 중추성 요붕증의 발생은 전형적으로 세단계변화(triple phase)과정을 거친다.즉 외상후 수일간 지속되는 첫번째 시기에는 다뇨증이 나타나며, 일정하지 않은 기간동안 지속되는 두번째 시기에는 요붕증이 호전되며, 결국  중추성 요붕증이 발생된다. 1기 및 3기는 바소프레신의 분비 결함으로 일어나며,일시적 회복되는 2기는 바소프레신이 퇴행된 신경에서 분비되어 발생한다.  이런 경과를 이해하여  2기에 발생할 수 있는 심한 저나트륨혈증을 예방하여야한다.

   당류 코르티코이드 또는 갑상선 호르몬 결핍시에는 바소프레신 분비를 증가시키고 원위 네프론에서 수분흡수를 감소시켜 경증의 중추성 요붕증을 은폐할 수 있다.

 4) 검사실 소견

 소변의 비중이 1.005 또는 그 이하이며 소변 삼투압은  200mmol/kg 이하이다. 혈청 나트륨 농도는 증가되어 있고 평균적 혈장 삼투압은  287mmol/kg 이상이다. 그러나 심인성 다음증 환자는 종종 나트륨이 감소된다.

 5) 진단

 다뇨증의 다른 원인과 감별해야 한다.  삼투성 혹은 용질 이뇨와 관련된 당뇨병에서는 소변 삼투압은 혈장 삼투압과 비슷하다.  이와 반대로 요붕증 및 심인성 다음증에는 소변 삼투압이  혈장 삼투압에 비해 매우 낮다. 요비중이 1.005이하, 즉 소변의 삼투압  200mmol/kg 정도이면 삼투성 이뇨에 의한 다뇨증을 배제할 수 있다.

 병력이나 검사실적 소견으로 고칼슘혈증,저칼륨혈증,겸상 적혈구병(sickle-cell disease),간질성 신염 등의 질환에 의한 다뇨증을 감별할 수있다.

  선천성 신성 요붕증은 출생시부터 발생하고 남자에서 발생하며 바소프레신에 반응하지 않는다. 기타 후천성 신성요붕증은 리튬,데메클로싸이클린,메톡시프루란등과 같은 약물에 노출여부와 바소프레신 반응여부로 진단한다.

  중추성 요붕증과 심인성 다음증의 감별에는 어려움이 많다. 24시간 소변양이 18L 이상이고 무작위 혈장 삼투압이 285mmol/kg 이하이고 발작적인 다뇨증의 병력이 있으면 심인성 다음증을 의심하고, 혈장 삼투압이 280mmol/kg 이상이고  두경부 외상 또는 종양의 증거가잇으며,지속적인 다뇨증이 갑작이 발생시에는 중추성 요붕증을 고려한다.   정밀한 진단을 위해 다음과 같은 검사가 요구된다.

  가. 혈장 및 요 삼투압  

 중추성 및 신성 요붕증은 소변이 혈장보다 희석되어있고 혈장 삼투압은 정상보다 높아져있다. 그러나 심인성 다음증은 혈장 및 소변 모두가 희석되어있다.

  나. 탈수검사

 수분제한으로 소변 삼투압의 변화를  관찰하는 검사이다. 경증의 다뇨증은  야간에 수분을 제한하여 검사할 수 있으나,1일  10L이상의 심한 다뇨증인 경우에는 환자를 관찰할 수 있는 낮동안에 수분 제한 시험을 한다.

  소변과 혈장 삼투압을 측정하고, 수분을 제한한 후 1시간 간격으로 소변 삼투압과 체중을 기록한다.  8시간 정도 수분을 제한하여 소변 삼투압을 두번 연속 측정해서 30mmol/kg 이거나,체중이 3-5%감소하면 5단위의 바소프레신 또는 1 μg의 데스모프레신을  피하주사하거나,10 μg의 데스모프레신을 비강내 분무한다. 주사 직전에 혈장 삼투압을 측정하여 288mmol/kg 이상이면 충분한 탈수로 판정하고, 바소프레신 주사후 30-60분후에 마지막 소변 삼투압을 측정하고 시험을 끝낸다. 정상인의 경우 2-4배 정도 소변이 농축되고 바소프레신 주입전에 비해 소변 삼투질압은  9%이상 상승하지 않는다.  중추적 요붕증의 경우 바소프레신 주입후 소변 삼투압이  9%이상 상승한다.

 중추성으로 진단되면 시상하부 또는 뇌하수체를 침범하는 종양에 대한 검사를 실시한다. 바소프레신 주입후에 소변 삼투압이 혈장 삼투압 보다 낮은 경우에는 신성요붕증으로 진단된다. 심인성 다음증은 혈장 삼투압이  288mmol까지 도달하기 위해서 오랜동안의 탈수가 요구되고 바소프레신 주입후에도 소변 삼투압은  9%이상 상승하지 않는다.

  다. 고장성 식염수 및 니코틴 정맥내 주사

 바소프레신을 자극하는 두가지 검사는 위험할 수있어 잘 이용하지 않는다. 고장성 식염수를 정맥내 주입하게 되면 바소프레신 분비를 자극하게 되어 요농축에 대한 효과를 진단하게 된다. 니코틴 정맥 주사는 심인성 다음증에서 바소프레신 분비를 자극한다

 6) 치료

 가. 고장성 뇌병증

 합병증이 발생하지 않도록 하면서 수분을 보충해 주는 것이 중요하다. 너무 빨리 교정하면 뇌세포의 부종이 일어나 경련이 발생할 수 있다. 혈중 나트륨을 정상으로 하기 위해 수분공급을 36-48시간 이상에 걸쳐 서서히 주입하거나 매 2시간마다 혈청 나트륨이 1mEq/L 떨어지게 한다.  중등도의 수분결핍이나 나트륨이 160mEq/L이상에서는 저장성 생리식염수 용액이 좋고, 순환허탈 동반된 심한 고나트륨증에는 정상 생리식염수 용액이 좋다. 순환허탈이 없는 급성 고나트륨혈증에는 5%포도당을 사용할 수 있다.

 나. 다뇨증

 다뇨증의 치료에는 바소프레신 유도체(dDAVP,Pitressin 등)(표4), 클로로프로파마이드, 티아자이드, 클로피브레이트, 카바마제핀(carbamazepine) 등을 투여한다. 중추성 요붕증의 치료에 가장 적합한 약제는 데스모프레신(desmopressin,dDAVP)으로 5-10 μg을 하루에 2번 또는 2배 용량을 아침에 한번 플라스틱 도관을 통해 비강내로 투여한다. 의식이 없거나 협조가 되지 않는 환자, 상기도염, 알레르기성 비염이 있는 경우는 1-4 μg을 피하주사할 수 있다.  혈압을 항진시키는 효과가 적고 항이뇨 호르몬작용이 강하며 8-20시간 지속된다. 두통이 발생하지만 양을 줄임으로써 해소된다.  3-6시간동안 작용하는 수성 바소프레신 5-10단위 피하주사는 두개골 외상이나 수술에 의해 갑자기 발생한 요붕증의 치료에 주로 사용한다.

<표 4. 중추성 요붕증의 치료에 쓰이는 바소프레신 유도체>

 약간 항이뇨 호르몬이 분비되는 부분적 요붕증의 경우 250-500mg의 클로르프로파미드를 사용할 수 있다. 이 약제는 항이뇨호르몬 분비를 자극하고 신장 집합관의 감수성을 증가시킨다. 구갈 중추에 결함이 있을 때 사용할 수 있으나 저혈당 등의 부작용이 있어 제한적으로 사용된다.

  티아자이드는 모든 형태의 요붕증에 사용될 수 있으며, 염분의 고갈로 근위부 신세뇨관에서 수분 흡수 촉진과 집합관으로 수분의 이동을 감소시켜 항이뇨 작용을 나타낸다.

 다.신성요붕증

 원인 질환을 먼저 치료한다. 약물에 의한 경우 약제를 중단하고 가족성인 신성 요붕증의 소아에서 탈수에 의해 뇌손상을 받을 수 있으므로 소변량을 감소시켜 주어야한다. 티아자이드가 도움이 되며, 염분제한을 병행해야  한다.  바소프레신에 부분적으로 반응하는 환자는 고용량의 데스모프레신을 4 시간마다 40 μg정도 사용하기도 한다.

 7) 심인성 다음증

  간헐적으로 수분을 과량 섭취하는 다음증에서 수분중독(water intoxicaton)과 희석성 저나트륨혈증을 유발한다. 바소프레신  치료는 수분중독을 유발할 수 있다.

 8) 임신성 요붕증

 임신중기에 발생해 분만후 잠시 지속되는 다뇨 및 구갈을 특징으로 한다.  임신전 경도의 중추성 요붕증으로 일일 소변량이 2-2.5L 정도이다가 임신시 바소프레신의 대사제거율이 3-4배 항진되어 일일 소변량이 5-6L 정도로 증가되므로써 다뇨를 악화시킬 것으로 생각된다.  치료는 자연적인 바소프레신에는 반응하지않고 바소프레신 유도체인 데스모프레신에  반응한다